Vēža zāles parāda solījumu Parkinsona slimības drošības izmēģinājumā
Nilotinibs, zāles, kuras regulatori ir apstiprinājuši leikēmijas ārstēšanai, ir izrādījies daudzsološs nelielā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās cilvēki ar Parkinsona slimību.
Izmēģinājuma galvenais mērķis bija novērtēt atkārtoti lietoto zāļu drošību un panesamību un to, kā tā uzvedas organismā cilvēkiem ar vidēji smagu Parkinsona slimību.
Sekundārs mērķis bija izpētīt nilotiniba ietekmi uz dažām vielām, kuras, pēc zinātnieku domām, varētu būt noderīgi biomarķieri, lai izsekotu slimības progresu un terapijas efektivitāti.
Šie biomarķieri ietver dopamīna metabolisma produktus un alfa-sinukleīna un tau līmeni - divus proteīnus, kas uzkrājas smadzenēs Parkinsona slimības gadījumā. Ārsti var izmērīt biomarķierus, ņemot muguras smadzeņu šķidruma paraugus caur jostas punkciju.
Izmeklēšanas izmeklētāji no Džordžtaunas Universitātes Medicīnas centra (GUMC) Vašingtonā, 15 mēnešu izmēģinājuma laikā dažādos posmos izsekoja arī motorisko un nemotorisko Parkinsona simptomu izmaiņas.
Viņi nesen aprakstītās metodes un secinājumus apraksta JAMA neiroloģija mācību darbs.
"Mūsu galvenais mērķis bija noteikt nilotiniba drošību cilvēkiem ar Parkinsona slimību," saka vecākā pētījuma autore Charbel Moussa, kas ir GUMC neiroloģijas asociētais profesors un tās Translational Neurotherapeutics Program direktors.
Parkinsona simptomi un raksturīgās pazīmes
Parkinsona slimība rodas, kad smadzeņu šūnas, kas ražo dopamīnu, ķīmisko kurjeru, kas palīdz kontrolēt kustību, pārtrauc darbu un iet bojā.
Slimība izraisa motoriskus vai ar kustību saistītus simptomus un nemotorus simptomus.
Motora simptomi ir trīce, lēnums, stīvums un līdzsvara grūtības. Parkinsona slimības nemotoriskie simptomi ir depresija, atmiņas problēmas, emocionālas izmaiņas un aizcietējums.
Tā kā Parkinsona slimība ir visu mūžu nesaudzīga, progresējoša slimība, laika gaitā simptomi pakāpeniski pasliktinās.
Diviem cilvēkiem ar Parkinsona slimību nebūs tieši tādi paši simptomi, un ir grūti paredzēt, kuri simptomi parādīsies, kad un cik ātri tie progresēs indivīdos.
Saskaņā ar Parkinsona fonda datiem aptuveni 60 000 cilvēku gadā saņem Parkinsona diagnozi Amerikas Savienotajās Valstīs, kur gandrīz viens miljons dzīvo ar šo slimību.
Parkinsona slimība parasti skar cilvēkus pēc 60 gadu vecuma un biežāk sastopama vīriešiem nekā sievietēm. Simptomiem progresējot, tie var traucēt ikdienas dzīvi un spēju vadīt patstāvīgu dzīvi.
Viena no Parkinsona slimības bioloģiskajām pazīmēm ir slikti salocītu alfa-sinukleīna olbaltumvielu uzkrāšanās skartajās smadzeņu zonās. Patologi var redzēt šīs pikas cilvēku ar Parkinsona slimību pēcnāves smadzeņu audos.
Nilotiniba potenciāls
Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir apstiprinājusi nilotinibu noteikta veida mieloīdo leikēmijas ārstēšanai bērniem.
Moussa un kolēģi ir ieinteresēti zāļu atkārtotas izmantošanas potenciālā lietošanā Parkinsona slimības ārstēšanā.
Savā pētījumā viņi citē pētījumu ziņojumus par to, kā mazas nilotiniba devas iekļuva smadzenēs un samazināja alfa-sinukleīna un tau proteīnus neirodeģenerācijas dzīvnieku modeļos.
Turklāt viņi atsaucas uz citu pētījumu, kurā konstatēts, ka "nilotinibs var palielināt dopamīna metabolismu un potenciāli ārstēt motoriskos un nemotoriskos [Parkinsona slimības] simptomus".
Jaunajam pētījumam komanda nejauši trīs grupās iedalīja 75 dalībniekus ar vidējo vecumu 68,4 gadi ar vidēji progresējošu Parkinsona slimību.
Viena grupa saņēma 150 miligramus (mg), bet otra - 300 mg nilotiniba dienā. Trešā grupa saņēma placebo. Tās ir mazākas devas nekā divas reizes dienā 300 mg devas, ko saņem vēža slimnieki.
Dalībnieki 12 mēnešus lietoja zāļu vai placebo dienas devu iekšķīgai lietošanai. Pēc tam viņiem 3 mēnešus bija “nomazgāšanās” periods bez nilotiniba vai placebo.
Ne dalībnieki, ne administratori nezināja, kuras personas saņēma placebo un kuras saņēma aktīvās zāles līdz katra dalībnieka izmēģinājuma perioda beigām. Šīs dubultmaskēšanas mērķis ir novērst neobjektivitāti, ziņojot par rezultātiem.
Nilotinibs ir “samērā drošs”
Rezultāti parādīja, ka 150 mg un 300 mg nilotiniba devas “bija pietiekami drošas”. Tomēr cilvēkiem divās nilotiniba grupās bija smagākas blakusparādības nekā placebo grupā.
Nilotinibs bloķē Abl tirozīna kināzi, kas ir olbaltumviela, kas ir būtiska šūnu darbībai. Tāpēc FDA pieprasa, lai nilotinibam būtu melna kaste, kas brīdina par pēkšņas nāves risku šī efekta dēļ. Tomēr šis brīdinājums attiecas uz lielākām devām leikēmijas ārstēšanā, nevis uz zemākām devām, kuras pētnieki izmantoja Parkinsona slimības pētījumā.
"Mūsu pētījums parāda, ka, lietojot šīs mazākās devas," atzīmē Moussa, "šķiet, ka nilotinibs neizraisa Abl inhibīciju, kas liek domāt, ka tam nevajadzētu būt tādām pašām drošības problēmām, kas potenciāli saistītas ar Abl inhibīciju, kā tas varētu būt lielākas devas gadījumā. ”
Pārbaudot iespējamos biomarķierus, komanda atklāja, ka dalībniekiem, kuri lietoja nilotinibu, bija zemāks alfa-sinukleīna un tau līmenis.
"Atsevišķi šie ir ļoti svarīgi atklājumi, taču, ņemot vērā kopā, tas nozīmē, ka šo neirotoksisko olbaltumvielu klīrenss var nebūt atkarīgs tikai no Abl inhibīcijas - var būt iesaistītas citas tirozīna kināzes vai alternatīvi mehānismi," skaidro Moussa.
Viņš un viņa kolēģi arī atrada augstāku dopamīna metabolītu līmeni - parasti vairāk nekā 50% - dalībniekiem, kuri lietoja nilotinibu. Tas liek domāt, ka, tā kā zāles atbrīvoja toksiskos proteīnus, viņu smadzenes varēja labāk izmantot savu dopamīnu.
Ietekme uz motoriskiem, nemotoriem simptomiem
Citi rezultāti liecina, ka nilotinibs varēja palēnināt nemotorisko simptomu progresēšanu, salīdzinot ar placebo. Simptomi pētījuma periodā pakāpeniski pasliktinājās placebo grupā.
Aplūkojot ietekmi uz motoriskajiem simptomiem, pētnieki atklāja, ka visas grupas uzlabojās pēc 6 mēnešu devu lietošanas. Tomēr 12 un 15 mēnešu eksāmenā tie, kas lietoja 300 mg devu un placebo, šķita saglabājušies stabili, savukārt tie, kuri lietoja 150 mg nilotiniba devu, 15 mēnešu laikā uzlabojās.
Dr Fernando L. Pagans bija galvenais pētījuma pētnieks un pirmais pētījuma autors. Viņš ir arī GUMC neiroloģijas profesors un tās Translational Neurotherapeutics Program medicīnas direktors.
Viņš saka, ka viņi redzēja vispārēju motorisko simptomu uzlabošanos dalībniekiem, kuri lietoja nilotinibu, salīdzinot ar placebo grupu. Pētījuma laikā nilotiniba grupas arī ieguva augstākus dzīves kvalitātes rādītājus.
Viņš piebilst, ka pētniekiem ir jāveic plašāki pētījumi daudzveidīgākās populācijās, lai apstiprinātu šos rezultātus.
"Šie ir svarīgi novērojumi, kas vedina domāt, ka nilotinibs stabilizēja slimību - potenciālu slimību modificējošu efektu, ko mēs neesam novērojuši, lietojot citus līdzekļus."
Prof. Fernando L. Pagans
