Kāpēc daži krūts vēži kļūst izturīgi pret ārstēšanu?
Lielākā daļa krūts vēža ir pozitīvi estrogēnu receptori, tas nozīmē, ka signāli, kas saņemti no estrogēna, hormona, veicina audzēju augšanu. Lai apturētu šo vēža izplatīšanos, parasti tiek nozīmēti estrogēna inhibitori. Bet kas notiek, kad audzējiem rodas izturība pret ārstēšanu?
Pētījumi liecina, ka “aptuveni 70 procenti” no visiem krūts vēža veidiem ir pozitīvi estrogēnu receptori (ER pozitīvi).
Šos vēža veidus parasti ārstē ar zālēm, piemēram, tamoksifēnu un fulvestrantu, kas vai nu pazemina hormona līmeni, vai arī kavē estrogēna receptorus, lai novērstu audzēju izplatīšanos. To sauc par endokrīno terapiju.
Tomēr apmēram trešdaļai cilvēku, kuri tiek ārstēti ar šīm zālēm, rodas izturība pret viņiem, kas negatīvi ietekmē viņu izdzīvošanas iespējas. Mehānismi, kas ir audzēju izturības pret terapiju pamatā, nav labi izprotami, un pašlaik tie rada lielu izaicinājumu.
Tomēr pēdējā laikā Dana-Farbera vēža institūta speciālisti Bostonā, MA ir guvuši ievērojamus panākumus, atklājot to, kas tieši notiek to cilvēku ķermeņos, kuriem endokrīnā terapija nedarbojas.
Dr Myles Brown - institūta Funkcionālās vēža epigenetikas centra direktors - un viņa kolēģi pētīja, kā noteiktas gēnu mutācijas padara vēža šūnas elastīgākas, veicinot metastāzes. Viņu atklājumi, pēc zinātnieku cerības, galu galā var radīt efektīvākas pieejas pacientiem, kuri slikti reaģē uz tradicionālo ārstēšanu.
Komandas pētījuma rezultāti tika publicēti žurnālā Vēža šūna.
Mutācijas, kas kavē ārstēšanu
Iepriekšējā pētījumā Dr Rinath Jeselsohn, kurš arī vadīja jauno pētījumu, un bijušā komanda redzēja, ka vēža šūnu estrogēna receptora gēna mutācijas lielā mērā ir atbildīgas par vēža izturību pret ārstēšanu.
Šajā gadījumā zinātnieki novēroja šīs mutācijas metastātiskajos audzējos sievietēm, kuras bija saņēmušas endokrīno terapiju un nebija uz to reaģējušas.
Pēc šī atklājuma Dr. Jeselsohn un viņas kolēģi analizēja šīs mutācijas, izmantojot ER pozitīva krūts vēža laboratorijas modeļus, norādot, ka tās atbalsta vēža izturību pret narkotikām tamoksifēnu un fulvestrantu.
Jaunais pētījums atklāja papildu mehānismus, par kuriem pētnieki iepriekš nebija zinājuši.
Papildus tam, ka audzēji ļāva pielāgoties estrogēna trūkumam, ģenētiskās mutācijas bija atbildīgas arī par tādu gēnu aktivizēšanu, kas ļautu vēža audzējiem izplatīties vēl tālāk.
Šādas mutācijas, kas ļauj gēniem iegūt pārsteidzošas un jaunas funkcijas, tiek dēvētas par neomorfām mutācijām.
Tāpēc ģenētisko mutāciju ietekme ir divējāda, ļaujot vēža audzējam vienlaikus veikt divas atšķirīgas “uzbrukuma līnijas”.
"[E] ven, lai gan zāļu terapija izvēlas audzējus, kas var augt bez estrogēna," skaidro Dr Brown, "mutācijas arī piešķir audzējam metastātiskas priekšrocības."
Kombinēta terapija pret rezistentu vēzi
Kad viņi atzīmēja mutāciju ietekmi uz krūts vēža audzējiem, Dr Brown un viņa kolēģi pievērsās moderniem gēnu rediģēšanas rīkiem - proti, CRISPR-Cas9 -, lai precīzi noteiktu, kuri gēni bija ar estrogēnu receptoru saistīto izmaiņu pamatā.
Tas atklāja, ka īpaši viens gēns, ko sauc par CDK7, varētu būt piemērots jaunu vēža ārstēšanas mērķu sasniegšanai. Šis gēns parasti kodē enzīmu, kas atkarīgs no ciklīna 7.
Dr Brown un komanda īpaši interesējās par šī gēna kā mērķa potenciālu, jo esošajos pētījumos jau ir atrasti veidi, kā bloķēt CDK7 izpausmi.
Natanaels Grejs, arī no Dana-Farbera vēža institūta, pirms dažiem gadiem eksperimentēja ar CDK7 inhibitoru. Šo eksperimentālo inhibitoru sauc par THZ1, un tas parādīja potenciālu kā palīglīdzekli zāļu fulvestrantam.
Fulvestranta un THZ1 kombinācija bija efektīva gan ER pozitīva krūts vēža šūnu kultūrās, gan slimības dzīvnieku modeļos, ievērojami palēninot audzēja augšanu.
Dr Brown un viņa kolēģi uzskata, ka, apvienojot divus un divus, it kā, izmantojot visu šo pētījumu kopīgos secinājumus, kurus vadīja Dana-Farbera vēža institūts, speciālisti, iespējams, varēs izstrādāt efektīvu ER pozitīvu krūts vēža ārstēšanu kas nereaģē tikai uz endokrīno terapiju.
"Šie rezultāti atbalsta šīs kombinācijas kā terapeitiskās stratēģijas potenciālu, lai pārvarētu endokrīno rezistenci, ko izraisa ER mutanti," iesaka pētnieki.
Dr Jeselsohn un viņas kolēģi pašlaik mēģina izstrādāt piemērotus CDK7 inhibitorus, un viņi "cer pārbaudīt šīs zāles un izstrādāt klīnisko pētījumu pacientiem ar ER pozitīvu metastātisku krūts vēzi".
