Vēzis: kāpēc jāuzlabo zāļu testēšana
Pētnieki turpina attīstīt jaunas zāles cīņai pret vēzi, un, lai gan daži patiešām ir efektīvi, citi nekad nepilda savu solījumu. Jauns pētījums tagad izskaidro, kāpēc daudzas vēža zāles var nedarboties tā, kā domā viņu izstrādātāji. Bet problēmas ietvaros slēpjas arī risinājums.
Vēzis ietekmē miljoniem cilvēku visā pasaulē, un dažos gadījumos tas nereaģē uz terapijas formām, kuras ārsti parasti izraksta.
Šī iemesla dēļ pētnieki turpina meklēt arvien efektīvākas zāles, kas var apturēt vēzi. Dažreiz šie jaunie terapijas līdzekļi atbilst viņu izstrādātāju cerībām, bet citreiz tie neatbilst.
Turpinot meklēt uzlabotas pretvēža zāles, jauns pētījums ir atklājis, ka daudzi jaunie medikamenti, kas darbojas, bieži ir vērsti uz citiem mehānismiem nekā tie, kuriem zinātnieki tos ir paredzējuši.
Tas var arī izskaidrot, kāpēc daudzas jaunas zāles nedarbojas.
Atzinums nāk no Ņujorkas Cold Spring Harbor laboratorijas zinātnieku grupas, kas sākotnēji nolēma izpētīt citu jautājumu. Jason Sheltzer, Ph.D., un komanda sākotnēji vēlējās identificēt gēnus, kuriem bija saistība ar zemu izdzīvošanas līmeni starp cilvēkiem, kuri ārstēja vēzi.
Bet šis darbs lika viņiem atrast kaut ko, ko viņi negaidīja: ka MELK, olbaltumviela, kas agrāk bija saistīta ar vēža augšanu, neietekmē audzēja progresēšanu.
Tā kā vēža audzēji satur augstu MELK līmeni, pētnieki domāja, ka vēža šūnas šo olbaltumvielu izmanto proliferācijai. Viņi domāja, ka, pārtraucot MELK ražošanu, tas arī palēninās audzēja augšanu.
Tomēr Šeltcers un viņa kolēģi atklāja, ka tā nav taisnība. Kad viņi izmantoja specializētu gēnu rediģēšanas tehnoloģiju (CRISPR), lai “izslēgtu” gēnus, kas kodēja MELK ražošanu, izrādījās, ka tas neietekmēja vēža šūnas, kas turpināja pieaugt tāpat kā iepriekš.
Ja terapeitiskais mērķis, par kuru pētnieki uzskatīja, ka viņam ir tik daudz solījumu, nedarbojās tā, kā zinātnieki bija gaidījuši, vai tas varētu attiekties arī uz citiem terapeitiskajiem mērķiem? "Mans nolūks bija izpētīt, vai MELK ir novirze," atzīmē Šeltzers.
Nepatiesas telpas jaunām narkotikām?
Pašreizējā pētījumā - kuru rezultāti parādās žurnālā Zinātnes tulkošanas medicīna - Šeltcers un viņa kolēģi pētīja, vai aprakstītais 10 jauno zāļu "darbības mehānisms" precīzi atspoguļo narkotiku darbību.
Pētnieki klīniskajos pētījumos pārbaudīja visas 10 zāles ar aptuveni 1000 brīvprātīgo palīdzību, kuri visi bija saņēmuši vēža diagnozi.
"Daudzu šo zāļu ideja ir tāda, ka tās bloķē noteikta proteīna darbību vēža šūnās," skaidro Šeltzers.
"Un tas, ko mēs parādījām, ir tas, ka lielākā daļa no šīm zālēm nedarbojas, bloķējot olbaltumvielu darbību, kuru bloķē. Tāpēc to es domāju, runājot par darbības mehānismu, ”turpina Šelcers.
Pētnieks arī ierosina, ka "kaut kādā ziņā tas ir šīs paaudzes tehnoloģijas stāsts". Pētnieki paskaidro, ka pirms gēnu rediģēšanas tehnoloģija kļuva par plašāku olbaltumvielu ražošanas apturēšanas līdzekli, zinātnieki izmantoja paņēmienu, kas ļāva viņiem iedarboties uz RNS traucējumiem.
Tas ir bioloģisks process, kurā RNS molekulas palīdz regulēt specifisku olbaltumvielu ražošanu. Tomēr pētnieki paskaidro, ka šī metode var būt mazāk uzticama nekā CRISPR tehnoloģijas izmantošana. Turklāt tas varētu apturēt citu, nevis sākotnēji paredzēto, olbaltumvielu ražošanu.
Tāpēc komanda sāka pārbaudīt zāļu darbības mehānisma precizitāti, izmantojot CRISPR. Eksperimentā viņi koncentrējās uz izmēģināmām zālēm, kuru mērķis ir kavēt olbaltumvielu, ko sauc par “PBK”, ražošanu.
Rezultāts? "Izrādās, ka šai mijiedarbībai ar PBK nav nekāda sakara ar to, kā tā faktiski iznīcina vēža šūnas," saka Šeltzers.
Īstā darbības mehānisma atrašana
Nākamais solis bija noskaidrot, kāds ir faktiskais zāļu darbības mehānisms. Lai to izdarītu, pētnieki paņēma dažas vēža šūnas un pakļāva tās it kā PBK mērķtiecīgai narkotikai lielā koncentrācijā. Tad viņi ļāva šūnām pielāgoties un attīstīt izturību pret šīm zālēm.
“Vēži ir ģenētiski ļoti nestabili. Šīs raksturīgās nestabilitātes dēļ katra vēža šūna traukā atšķiras no blakus esošās. Vēža šūna, kas nejauši iegūst ģenētiskas izmaiņas, kas bloķē zāļu efektivitāti, izdosies tur, kur pārējie tiek nogalināti, ”skaidro Šeltzers.
“Mēs to varam izmantot. Identificējot šīs ģenētiskās izmaiņas, mēs varam [arī] noteikt, kā zāles nogalināja vēzi, ”viņš turpina.
Pētnieki atklāja, ka viņu izmantotās vēža šūnas attīstīja izturību pret zālēm, attīstot mutāciju gēnā, kas ražo citu olbaltumvielu: CDK11.
Mutācijas nozīmēja, ka zāles nevarēja traucēt olbaltumvielu ražošanu. Tas liecināja, ka pētāmās zāles patiesais mērķis, nevis PBK, ir CDK11.
"Daudzi medikamenti, kurus pārbauda cilvēku vēža slimniekiem, traģiski nenonāk līdz vēža slimniekiem," atzīmē Šeltzers. Viņš piebilst, ka, ja zinātnieki mainīs preklīnisko testu veikšanas veidu, viņi varētu iegūt precīzāku izpratni par narkotiku darbību un to, kam viņi, visticamāk, palīdzēs.
"Ja šāda veida pierādījumi tiktu regulāri savākti pirms zāļu nonākšanas klīniskajos pētījumos, mēs varētu paveikt labāku darbu, piešķirot pacientiem terapijas, kas, visticamāk, sniegtu zināmu labumu. Izmantojot šīs zināšanas, es uzskatu, ka mēs varam labāk izpildīt precīzās medicīnas solījumu. ”
Džeisons Šeltzers, Ph.D.
