“Spontāna ķīmija” var izraisīt Alcheimera slimību
Neskatoties uz gadu desmitiem ilgiem pētījumiem, Alcheimera slimībai joprojām ir daudz noslēpumu. Nesenā pētījumā jautāts, vai spontānas olbaltumvielu ķīmijas izmaiņas varētu palīdzēt izskaidrot Alcheimera slimības neiroloģiskās pazīmes.
Alcheimera slimība ir visizplatītākā demences forma; tas pašlaik skar aptuveni 5,5 miljonus cilvēku Amerikas Savienotajās Valstīs.
Pašreizējā stāvoklī nav zāļu, un pētnieki joprojām mēģina saprast, kas Alcheimera slimību izraisa.
Medicīnisko pētījumu galvenā uzmanība ir pievērsta plāksnēm un mudžekļiem, kas ir Alcheimera smadzeņu olbaltumvielu bāzes marķieri.
Nesen publicēts dokuments, kas publicēts ACS Centrālā zinātne, jautā, vai šīs funkcijas var rasties sakarā ar to, ko tās sauc par “spontānu ķīmiju”.
Plāksnes un mudžekļi
Plāksnes sastāv no olbaltumvielām, ko sauc par beta-amiloidu. Parasti šo olbaltumvielu attīra šūnas, bet Alcheimera smadzenēs tas salīp kopā, veidojot kameras starp nervu šūnām.
Olbaltumviela, ko sauc par tau, veido neirofibrilāras saites, kas attīstās smadzeņu šūnās. Tau ir saistīts ar mikrotubulām, kas ir garas, plānas, cauruļveida struktūras, kas nodrošina atbalstu šūnai.
Alcheimera slimībā tau ir izmainīts, un mikrocaurules nevar pareizi veidoties; tā vietā tie veido savīti pavedienus.
Neskatoties uz salīdzinoši labu Alcheimera olbaltumvielu marķieru izpratni, joprojām nav skaidrs, kāpēc tie attīstās.
Kā paskaidro šī pētījuma vadošais pētnieks prof. Raiens R. Džulians, “Dominējošā teorija, kuras pamatā ir beta-amiloidu uzkrāšanās, pastāv jau gadu desmitiem, un ir mēģināti desmitiem uz šo teoriju balstītu klīnisko pētījumu, taču visi ir izgāzušies. ”
Lizosomu uzglabāšana
Lai gan plāksnes un mudžekļi ir gandrīz saimes vārdi, vēl viens Alcheimera slimības aspekts ir mazāk pazīstams: lizosomu uzglabāšana.
Lizosomas, kas atrodas šūnās, būtībā ir enzīmu maisi. Tie darbojas kā šūnu atkritumu apglabāšanas sistēma, sasmalcinot vecos vai šķeltos proteīnus un nosūtot sastāvdaļas pārstrādei.
Dažreiz lizosomas neizdodas - ja ģenētiskās mutācijas traucē kāda no to enzīmu veidošanos, tas rada lizosomu uzglabāšanas slimības.
Šajos retajos apstākļos olbaltumvielas nonāk lizosomās, lai tās sadalītos, bet, tā kā attiecīgais ferments ir bojāts vai tā vispār nav, olbaltumvielas vienkārši paliek lizosomas iekšienē, neļaujot tai funkcionēt. Šūna atzīmē šo kļūdu un izveido jaunu lizosomu. Ja arī tas neizdodas, process tiek atkārtots.
Laika gaitā šūna piepildās ar kļūdainām lizosomām un nomirst. Ja tas notiek neironos - kuri nedalās - mirstot, tie netiek aizstāti.
"To cilvēku smadzenes, kuriem ir lizosomu uzglabāšanas traucējumi […], un cilvēku, kuriem ir Alcheimera slimība, smadzenes ir līdzīgas, runājot par lizosomu uzglabāšanu."
Prof. Raiens R. Džulians
Pēc pētījuma autoru domām, šīs līdzības ietver "neveiksmīgu lizosomu ķermeņu bagātīgu uzglabāšanu, senilu plāksnīšu uzkrāšanos un neirofibrilāru mudžekļu veidošanos".
Viņi turpina: "Faktiski lizosomu uzglabāšanas elektronu mikroskopijas attēli (neironos) praktiski nav atšķirami starp abām slimībām."
Smalka, spontāna ķīmija
Pētnieki no Kalifornijas universitātes Riversaidā uzskata, ka beta-amiloidīds un tau notiek ķīmiskas izmaiņas, kas neļauj lizosomām tos noārdīt; konkrēti, tie tiek izomerizēti vai epimerizēti.
Abās šajās ķīmiskajās izmaiņās, kas var notikt spontāni, tiek mainītas aminoskābes, kas veido olbaltumvielas.
Izmaiņas ir smalkas, taču ar tām pietiek, lai ļoti specifiski fermenti tos nesadalītu. Prof. Džulians paskaidro, ka tas ir "kā mēģināt uzlikt kreiso cimdu uz labās rokas".
Spontānas ķīmiskas izmaiņas, visticamāk, notiek ilgstoši dzīvojošos olbaltumvielās, piemēram, Alcheimera slimībās.
Lai gan zinātnieki zina, ka beta-amiloidīds un tau piedzīvo šīs izmaiņas, saskaņā ar profesora Džuliana teikto: "Neviens nekad nav skatījies, vai šīs modifikācijas varētu novērst lizosomu spēju noārdīt olbaltumvielas."
Svarīgi ir tas, ka lizosomu uzglabāšana notiek pirms plāksnīšu veidošanās, kas, pēc autoru domām, norāda, ka lizosomu disfunkcijai varētu būt cēloņsakarība.
Izomēri un epimēri
Izmantojot masu spektrometriju un šķidruma hromatogrāfiju, zinātnieki parādīja, ka beta-amiloidīda un tau izomerizētās vai epimerizētās versijas, kā paredzēts, lizosomu fermenti nesadalīja.
Viņi arī veica testus dzīvo peles šūnu lizosomās. Atkal ķīmiski izmainītie proteīni bija necaurlaidīgi lizosomu fermentatīvajiem spēkiem.
“Ilgi dzīvojošās olbaltumvielas kļūst problemātiskākas, mums kļūstot vecākām, un tās var izraisīt lizosomu uzkrāšanos Alcheimera slimnīcā […]. Ja mums būs taisnība, tas pavērtu jaunas iespējas šīs slimības ārstēšanai un profilaksei. ”
Prof. Raiens R. Džulians
Autori cer, ka šī jaunā pieeja kādu dienu varētu radīt jaunu Alcheimera zāļu vilni.
Prof. Džulians uzskata, ka lizosomu uzglabāšanu var novērst, pārstrādājot olbaltumvielas, “lai tie nesēdētu pietiekami ilgi, lai veiktu šīs ķīmiskās modifikācijas. Pašlaik nav pieejamas zāles, lai stimulētu šo pārstrādi. ”
Šis pētījums sniedz jaunu ieskatu par to, kā un kāpēc varētu sākties Alcheimera slimība. Bet, tā kā šī ir pirmā reize, kad pētījumā ir pētīta lizosomu uzglabāšana un spontānas ķīmiskās izmaiņas tau un beta-amiloidā, būs vajadzīgs zināms laiks, līdz tas novedīs pie efektīvas iejaukšanās.
