Zinātnieki atklāj anti-novecošanās potenciālu vecajās narkotikās
Tiek veikti klīniskie pētījumi, lai pārbaudītu, vai rapamicīns, zāles, kas gadu desmitiem kalpojušas kā imūnsupresors, varētu ārstēt arī vēzi un neirodeģenerāciju. Zinātnieki ir ieinteresēti izpētīt arī tās pretnovecošanas īpašības.
Rapamicīns savu nosaukumu ieguvis no Rapa Nui, kas ir Lieldienu salas vietējais termins. Sešdesmitajos gados zinātnieki devās uz salu, meklējot jaunus pretmikrobu līdzekļus. Viņi atklāja, ka salas augsnē ir baktērijas, kas satur "savienojumu ar ievērojamām pretsēnīšu, imūnsupresīvām un pretaudzēju īpašībām".
Daudzus gadus zinātnieki ir uzskatījuši, ka rapamicīns lielākoties iedarbojas, bloķējot atbilstoši nosaukto mehānisko rapamicīna mērķi (mTOR). Tomēr viņiem bija arī aizdomas, ka zāles varētu darboties ne tikai šajā šūnu signālu ceļā.
Tagad, atklājot rapamicīna otro šūnu mērķi, nesenais pētījums piedāvā vērtīgu ieskatu par zāļu kā neiroprotektīvo, pretnovecošanās līdzekļu potenciālu.
Otrais mērķis ir proteīns, ko sauc par pārejoša receptora potenciālu mukolipīnu 1 (TRPML1). Mērķauditorijas atlase TRPML1, šķiet, veicina pārstrādes procesu, kas aptur šūnu aizsērēšanu ar atkritumu materiāliem un kļūdainām olbaltumvielām.
Bojātu olbaltumvielu uzkrāšanās šūnās ir raksturīga novecošanai. Tā ir arī Alcheimera, Parkinsona un citu neirodeģeneratīvo slimību pazīme.
Pētījums ir Mičiganas Universitātes Ann Arboras un Džedzjanas Tehnoloģiskās universitātes Ķīnā pētnieku darbs. Viņi ziņo par saviem atklājumiem nesen PLOS bioloģija papīrs.
Galvenais pētījuma pētnieks ir Haoksings Sju, kurš pārrauga laboratoriju Mičiganas universitātes Molekulārās, šūnu un attīstības bioloģijas departamentā.
"Jauna rapamicīna mērķa noteikšana sniedz ieskatu nākamās rapamicīna paaudzes attīstībā, kam būs specifiskāka ietekme uz neirodeģeneratīvām slimībām," saka līdzpētījuma autore Veja Čena, kas strādā Xu laboratorijā.
Rapamicīns un autofāgija
Kopš rapamicīna atklāšanas tā dažādie pielietojumi kā imūnsistēmas nomācēji ir paplašinājušies no orgānu transplantācijas imūnās atgrūšanas novēršanas līdz stentu pārklājumam, kas atbalsta atvērtas koronārās artērijas.
Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir apstiprinājusi arī vairākus rapamicīna atvasinājumus jeb “rapalogus” klīniskiem pētījumiem, lai novērtētu to efektivitāti vēža šūnu mērķēšanā un neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanā. Turklāt pētījumi ar zīdītājiem, mušām un citiem organismiem parādīja, ka rapamicīns var pagarināt dzīves ilgumu.
Kad rapamicīns bloķē mTOR, tas aptur šūnu augšanu. Tāpēc zāļu izstrādātājus interesē tā kā pretvēža līdzekļa potenciāls, jo nekontrolēta šūnu augšana ir galvenā vēža pazīme.
Tomēr, bloķējot mTOR, tiek aktivizēta arī autofāgija. Autofāgija ir vēl viens šūnu process, kas attīra un pārstrādā bojātos šūnu komponentus un olbaltumvielas, kurām ir nepareiza forma un kas nedarbojas pareizi.
Autofāgija ir atkarīga no šūnu pārstrādes nodalījumiem, ko sauc par lizosomām, lai atkritumus sadalītu molekulārajos blokos, kurus šūna var atkal izmantot.
"Lizosomas galvenā funkcija ir saglabāt veselīgu šūnas stāvokli, jo tas noārda kaitīgo saturu šūnā," skaidro līdzpētījuma autore Sjaholija Džana, kura arī strādā Xu laboratorijā.
"Stresa laikā," viņa piebilst, "autofāgija var izraisīt […] šūnu izdzīvošanu, noārdot disfunkcionālos komponentus un nodrošinot šūnu pamatelementus, piemēram, aminoskābes un lipīdus."
TRPML1 un lizosomas
TRPML1 ir olbaltumviela, kas atrodas uz lizosomu virsmas un darbojas kā kalcija jonu kanāls. Tas pārraida signālus, kas kontrolē lizosomu darbību.
Komanda izmantoja “lizosomu plākstera skavu”, lai izpētītu TRPML1 lomu. Šī ļoti sarežģītā tehnika ļauj pētniekiem novērot kanāla darbību. Komanda pētījumā izmantoja zīdītāju un cilvēku šūnu kultūras.
Izmantojot plākstera skavu, komanda varēja parādīt, ka rapamicīns spēja atvērt TRPML1 kanālu šūnu lizosomās neatkarīgi no mTOR. Nav svarīgi, vai mTOR bija aktīvs vai neaktīvs; efekts bija tāds pats.
Pētnieki arī atklāja, ka rapamicīns nevar izraisīt autofagiju šūnās, kurās trūkst TRPML1. Tas parādīja, ka rapamicīnam ir nepieciešams TRPML1, lai uzlabotu autofāgiju.
Autori secina, ka "TRPML1 identificēšana kā papildu [rapamicīna] mērķis, neatkarīgi no mTOR, var radīt labāku mehānisku izpratni par [rapamicīna] ietekmi uz šūnu klīrensu."
"Mēs domājam, ka lizosomu TRPML1 var ievērojami veicināt rapamicīna neiroprotektīvo un novecošanās iedarbību," saka Čens.
“Bez šī kanāla jūs saņemat neirodeģenerāciju. Ja jūs stimulējat kanālu, tas ir pret neirodeģenerāciju. ”
Haoksins Sju
