Kā audzēja veicinātāja iznīcināšana varētu izraisīt jaunu vēža ārstēšanu
Zinātnieki ir sašķeluši šūnu mehānismu, kas veicina audzēja veidošanos vairumā vēža veidu. Šis atklājums varētu radīt ļoti nepieciešamas jaunas vēža terapijas, tostarp grūti ārstējamu trīskāršu negatīvu krūts vēzi.
Atklājums attiecas uz audzēja nomācošā proteīna p53 molekulāro aktivitāti. Šis proteīns atrodas šūnas kodolā un aizsargā šūnas DNS no stresa. Šī iemesla dēļ tā ir ieguvusi segvārdu “genoma sargs”.
Tomēr mutētas p53 formas, kas ir izplatītas vēža gadījumā, izturas savādāk nekā parastās p53. Tā vietā, lai aizsargātu šūnu, viņi var iegūt onkogēnas vai audzēju veicinošas īpašības un kļūt par aktīviem vēža izraisītājiem.
Iepriekšējie pētījumi jau parādīja, ka p53 mutācijas ir stabilākas nekā to nemmutējošās kolēģes un var uzkrāties, līdz tās aptumšo kodolā. Tomēr p53 mutāciju stabilitātes mehānisms palika neskaidrs.
Tagad Viskonsinas-Medisonas universitātes Medicīnas un sabiedrības veselības skolas pētnieki nav izvēlējušies stabilizācijas mehānismu, un viņi ierosina, ka tas piedāvā daudzsološu mērķi jaunām vēža ārstēšanas metodēm. Viņu atklājumi parādās žurnālā Dabas šūnu bioloģija.
Stabilizējošais process ietver divas molekulas: fermentu PIPK1-alfa un tā “lipīdu kurjeru” PIP2. Šķiet, ka starp tiem tie regulē p53 funkciju.
"Lai gan p53 ir viens no visbiežāk mutāciju izraisošajiem gēniem vēzī," saka līdzpētnieks un pētījuma autors Vinsents L. Kinss, kurš ir medicīnas profesors, "mums joprojām nav nevienas zāles, kas būtu īpaši paredzētas p53."
‘Genoma sargs’
P53 proteīns aizsargā genomu vairākos veidos. Kodola iekšpusē tas saistās ar DNS. Kad ultravioletā gaisma, starojums, ķīmiskas vielas vai citi līdzekļi nodara kaitējumu DNS, p53 izlemj, vai novērst bojājumus vai uzdot šūnai pašiznīcināties.
Ja lēmums ir labot DNS, p53 izraisa citus gēnus, lai sāktu šo procesu. Ja DNS nav remontējams, p53 pārtrauc šūnas dalīšanos un sūta signālu, lai sāktu apoptozi, kas ir ieprogrammēta šūnu nāve.
Tādā veidā nonmutants p53 neļauj šūnām ar bojātu DNS dalīties un potenciāli izaugt par vēža audzējiem.
Tomēr daudzās p53 mutantajās formās olbaltumvielu molekulā tiek mainīta viena vienība vai aminoskābe, kas neļauj tai pārtraukt šūnu replikāciju ar bojātu DNS.
Izmantojot virkni šūnu kultūru, jaunā pētījuma komanda atklāja, ka PIPK1-alfa ferments savienojas ar p53, lai izveidotu PIP2, kad šūnas kļūst stresa DNS bojājumu vai cita iemesla dēļ.
PIP2 arī spēcīgi saistās ar p53 un liek olbaltumvielai saistīties ar “maziem siltuma šoka proteīniem”. Tieši šī saistība ar karstuma šoka olbaltumvielām stabilizē mutantu p53 un ļauj tam veicināt vēzi.
"Mazie karstuma trieciena proteīni patiešām labi stabilizē olbaltumvielas," skaidro prof. Kinss.
"Mūsu gadījumā to saistīšanās ar mutantu p53, iespējams, atvieglo tā vēzi veicinošās darbības, ko mēs aktīvi pētām," viņš piebilst.
Mērķauditorija p53 cīņai pret vēzi
Zinātnieki bija pārsteigti, atrodot PIPK1-alfa un PIP2 šūnu kodolā, jo šīs divas molekulas mēdz notikt tikai šūnu sienās.
Viņi arī atklāja, ka PIP2 ceļa izjaukšana novērsa mutanta p53 uzkrāšanos, efektīvi apturot to no audzēja attīstības veicināšanas.
Komanda norāda, ka atbrīvošanās no mutanta p53 varētu būt spēcīgs veids, kā cīnīties ar vēzi, kurā tas ir galvenais virzītājspēks.
Tas varētu būt daudzsološs ceļš, lai atklātu zāles trīskāršā negatīvā krūts vēža ārstēšanai - agresīva tipa, kam pēc savas būtības ir maz citu narkotiku virzītāju.
Pētnieki jau veic traļus ar savienojumiem, kas bloķē PIPK1-alfa un varētu kļūt par zāļu kandidātiem audzēju ārstēšanai ar mutantu p53.
"Mūsu šī jaunā molekulārā kompleksa atklājums norāda uz vairākiem dažādiem veidiem, kā mērķēt p53 iznīcināšanai, tostarp bloķējot [PIPK1-alfa] vai citas molekulas, kas saistās ar p53."
Prof. Vincents L. Cryns
