Eksperimentālās zāles ir vērstas uz prostatas vēža galveno vājumu
Ievērojams skaits vīriešu Amerikas Savienotajās Valstīs un visā pasaulē saskaras ar prostatas vēža diagnozi, un dažos gadījumos atkārtoti audzēji ir tik izturīgi, ka viņi nereaģē uz ārstēšanu. Jauni pētījumi, iespējams, ir noskaidrojuši, kāpēc un, iespējams, kā iznīcināt šos spītīgos audzējus.
Nacionālais vēža institūts (NCI) lēš, ka 2018. gadā prostatas vēzis tiks diagnosticēts 164 690 cilvēkiem.
Viņi liek domāt, ka vairāk nekā 11 procenti vīriešu šo diagnozi saņems kādā dzīves laikā.
Prostatas vēža ārstēšana var ietvert staru terapiju, hormonu terapiju un ķīmijterapiju.
Bet diemžēl daudzos gadījumos audzēji, kas atkārtojas pēc sākotnējās ārstēšanas, lielā mērā nereaģē uz terapiju.
Orientējošā pētījumā zinātnieki no Kalifornijas universitātes Sanfrancisko (UCSF) ir ne tikai precīzi noteikuši faktorus, kas dažus prostatas vēzi padara tik izturīgus, bet arī identificējuši eksperimentālas zāles, kas var neitralizēt šīs aizsargspējas un likvidēt audzējus.
"Mēs esam iemācījušies," saka vecākais pētījuma autors Deivids Ruggero, "ka vēža šūnas kļūst" atkarīgas "no olbaltumvielu sintēzes, lai veicinātu viņu vajadzību pēc liela ātruma augšanas, taču šī atkarība ir arī atbildība: pārāk daudz olbaltumvielu sintēzes var kļūt toksiskas. ”
"Mēs esam atklājuši molekulāros ierobežojumus, kas ļauj vēža šūnām kontrolēt atkarību un parādīja, ka, ja mēs noņemsim šos ierobežojumus, viņi ātri izdeg zem spiediena, ko rada viņu pašu alkatība pēc olbaltumvielām."
Pētnieku atklājumi tika publicēti žurnālā Zinātnes tulkošanas medicīna.
Agresīvas formas kontrolē olbaltumvielu sintēzi
Iepriekšējie pētījumi, kurus vadīja Ruggero un citi pētnieki, atklāja, ka daudzi olbaltumvielu veidi ir “piesaistīti” olbaltumvielām - tie satur ģenētiskas mutācijas, kas veicina augstu olbaltumvielu sintēzes ātrumu. Šis pārpalikums, paskaidro zinātnieks, faktiski varētu sākt šūnu nāves procesu.
Šī ir daļa no šūnu stresa reakcijas, kas aptver visas izmaiņas, kas notiek šūnā stresa faktoru iedarbības rezultātā tās tiešajā vidē.
Tomēr tas pats, šķiet, neattiecas uz izturīgām prostatas vēža šūnām. Šīs, paskaidro Ruggero un komanda, bieži satur ne vienu, bet vairākas ģenētiskas mutācijas, kas veicina paaugstinātu olbaltumvielu ražošanu.
Tomēr pretēji visām cerībām tas neizraisa šūnu nāvi prostatas vēža audzējos. Tāpēc zinātnieki jautāja: kā šie vēži aizsargā viņu pašu integritāti un kā mēs varam izjaukt šo aizsardzības mehānismu?
Lai atbildētu uz šo jautājumu, pētnieki strādāja ar pelēm, kuras bija ģenētiski modificētas, lai attīstītu prostatas vēzi - konkrēti, audzējus, kuriem bija pāris ģenētiskas mutācijas, atrada gandrīz pusei no visiem cilvēkiem ar izturīgu pret prostatas vēzi.
Šīs mutācijas veicina MYC onkogēna pārmērīgu ekspresiju (kas veicina vēža augšanu) un kavē gēna PTEN ekspresiju (kas saistīts ar audzēja nomākšanu).
Bet, par komandas pārsteigumu, prostatas vēzim, kurā bija šīs mutācijas, bija arī zemāks olbaltumvielu sintēzes līmenis - atšķirībā no mazāk agresīviem vēža veidiem, kuriem bija tikai viena mutācija.
"Es pavadīju 6 mēnešus, lai saprastu, vai tas tiešām notiek, jo tas nebūt nav tas, ko mēs gaidījām," atzīst pētījuma līdzautors Crystal Conn.
Eksperimentālās smadzeņu zāles izrādās efektīvas
Ko Conn galu galā saprata, ka mutāciju pāri, kas kontrolēja MYC un PTEN izpausmi, apvienojot, šūnu līmenī aktivizēja arī kaut ko, ko sauc par “neizkliedētu olbaltumvielu reakciju”.
Šī reakcija ļauj vēža šūnām kļūt izturīgām pret šūnu stresu, samazinot olbaltumvielu sintēzes līmeni. Tas tiek darīts, pārvēršot olbaltumvielu ar nosaukumu eIF2a, kas palīdz atvieglot olbaltumvielu ražošanu, par cita veida olbaltumvielām, ko sauc par P-eIF2a. Tam ir pretējs efekts: samazināt sintēzi.
Turpmāka cilvēka prostatas vēža audzēju analīze atklāja, ka augsts P-eIF2a līmenis bija spēcīgs negatīvo veselības rezultātu prognozētājs pacientiem ar izturīgām vēža formām.
Tātad, pētnieki nolēma turpināt un pārbaudīt, vai P-eIF2a ražošanas bloķēšana mainīs vēža šūnu reakciju uz šūnu stresu un padarīs tās neaizsargātas pret šūnu nāvi.
Viņi sadarbojās ar Pēteri Valteru, arī no UCSF, kura paša pētnieku komanda atklāja, ka molekula, ko dēvē par integrētu stresa reakcijas inhibitoru (ISRIB), var novērst P-eIF2a ietekmi.
ISRIB iepriekš netika uzskatīta par noderīgu līdzekli vēža ārstēšanā. Tā vietā Valters un viņa laboratorija to izmantoja kā zāles, kas varētu novērst grauzēju smagu smadzeņu bojājumu ietekmi.
Tomēr mehānisms, kā tas tiek darīts, iespējams, ir olbaltumvielu sintēzes regulēšana ietekmētajos neironos.
‘Skaists zinātniskais darbs’
Jaunajā pētījumā Conn un viņas komanda ievadīja ISRIB pelēm ar prostatas vēzi. Viņi to testēja arī cilvēka prostatas vēža šūnu līnijās in vitro.
Rezultāti bija daudzsološi; molekula atjaunoja augstu olbaltumvielu sintēzes ātrumu agresīvā vēža gadījumā ar kombinētām ģenētiskām mutācijām, tādējādi pakļaujot tos ilgstošam šūnu stresam un izraisot apoptozi vai šūnu nāvi.
Pētnieki arī redzēja, ka ISRIB neietekmē veselās šūnas, kas ap vēža audiem.
Pēc tam komanda veica dažus eksperimentus ar pelēm, kuras saņēma cilvēka prostatas vēža audu transplantācijas - procesu, kas pazīstams kā “pacienta atvasināti ksenografti”.
Viņi atklāja, ka dzīvnieki, kuri saņēma agresīvu audzēju paraugus - ar MYC / PTEN mutācijām - ļoti labi reaģēja uz ISRIB, un viņu audzēji krasi saruka.
Peles, kuras saņēma mazāk agresīvas prostatas vēža audzēja transplantācijas, tikai īslaicīgi palēnināja audzēja augšanu.
"Kopā šie eksperimenti parāda, ka P-eIF2a signalizācijas bloķēšana ar ISRIB gan palēnina audzēja progresēšanu, gan arī iznīcina šūnas, kas jau ir progresējušas vai metastāzējušās, lai kļūtu agresīvākas," skaidro Konons.
Līdzautors Pīters Kerols piebilst: "Šis ir skaists zinātniskais darbs, kas varētu novest pie steidzami vajadzīgām jaunām ārstēšanas stratēģijām vīriešiem ar ļoti progresējošu prostatas vēzi."
