Leikēmija: Vai gēni ietekmē to, kā cilvēki reaģē uz terapiju?
Akūta mieloīdā leikēmija vai vēzis, kas ietekmē kaulu smadzenes, progresē strauji. Tās cēloņi vēl nav labi izprasti. Parasti šāda veida leikēmijas ārstēšana ir ķīmijterapija, taču daži cilvēki uz to reaģē labāk nekā citi. Jauns pētījums izskaidro, kāpēc tas tā ir.
Saskaņā ar neseno pētījumu, kura secinājumi tagad parādās žurnālā JCI ieskats - akūtas mieloleikozes (AML) ķīmijterapijas pieejai atbildes reakcijas līmenis ir 40–70 procenti.
Tomēr "vairāk nekā puse pacientu 3 gadu laikā atkārtojas."
Kas dažiem cilvēkiem liek labāk reaģēt uz ārstēšanu, un kuriem pēc terapijas ir mazāka iespējamība, ka viņi atkārtosies?
Pirmā pētījuma autore Dr. Irums Khans un viņa kolēģi no Ilinoisas universitātes Čikāgā (UIC) ziņo, ka apmēram trešdaļai cilvēku, kuriem diagnosticēta AML, ir specifisks gēna variants, ko sauc par NPM1, un tieši šiem cilvēkiem ir labāka reakcija uz ārstēšanu.
Savā pētījumā pētnieki parāda, kā NPM1 mutācija dod labumu cilvēkiem ar AML, un viņi apspriež, kā viņu atklājumi var izraisīt labāku, efektīvāku šī stāvokļa terapiju.
Galvenā ģenētiskā mutācija
Kā paskaidro pētnieki, saistību starp NPM1 gēnu mutāciju un uzlaboto atbildes reakciju vispirms pamanīja UIC pētnieks Andrejs Gartels un kolēģi iepriekšējos pētījumos.
NPM1 kodē tā paša nosaukuma olbaltumvielu, kas, savukārt, regulē cita proteīna, kas pazīstams kā FOXM1, aktivitāti un stāvokli. Parasti NPM1 proteīns saglabā FOXM1 šūnu kodolos.
Vēža šūnās tas ļauj FOXM1 aktivizēt noteiktus onkogēnus vai gēnus, kuriem ir aktīva loma vēža augšanā. Cilvēki ar ļoti paaugstinātu FOXM1 līmeni pēc ārstēšanas bieži redz sliktākus rezultātus.
Tomēr indivīdiem ar specifisku mutāciju NPM1 gēnā FOXM1 tiek “izstumts” no šūnas kodola - kur tas var ietekmēt gēnu aktivitāti - un citoplazmā, tādējādi nodrošinot, ka šis proteīns ir “izolēts” un nespēj mijiedarboties ar onkogēni.
Tas nozīmē, ka cilvēki ar NPM1 gēnu mutāciju labāk reaģē uz ķīmijterapiju, kā arī izjūt labākus ilgtermiņa rezultātus.
Šo rezultātu dēļ UIC pētnieki izvirzīja hipotēzi, ka, ja viņi varētu mērķēt un bloķēt FOXM1 cilvēkiem ar AML, kuriem nav labvēlīgā NPM1 gēna varianta, viņi varētu uzlabot šo personu reakciju uz ķīmijterapiju.
Kā viens proteīns ietekmē prognozi
Jaunajā pētījumā Khan, Gartel un kolēģi nolēma tuvāk aplūkot NPM1 un FOXM1 olbaltumvielu mehānismus AML gadījumos. Pirmkārt, viņi savāca un analizēja kaulu smadzeņu šūnu paraugus no 77 cilvēkiem, kuriem diagnosticēts šis stāvoklis.
Pētnieku analīze apstiprināja, ka FOXM1 klātbūtne šūnu kodolos bija saistīta ar sliktāku reakciju uz ķīmijterapiju.
"Kad mēs pēc tam apskatījām pacientu medicīniskos dokumentus, mēs redzējām, ka tiem, kuru FOXM1 atrodas viņu vēža šūnu kodolā, bija sliktāki ārstēšanas rezultāti, augstāki ķīmijterapijas rezistences rādītāji un zemāki izdzīvošanas rādītāji nekā pacientiem, kuriem kodolā nebija FOXM1. . ”
Dr Irums Khans
Viņi arī pārbaudīja šos rezultātus peles leikēmijas modelī, izmantojot grauzējus, kas ražoja vairāk FOXM1, kas stimulētu šīs slimības attīstību.
Kad šīs peles tika ārstētas ar citarabīnu, ķīmijterapijas zālēm, kuras bieži lieto AML terapijā, pētnieki pamanīja, ka šie dzīvnieki uz terapiju reaģēja mazāk labi, salīdzinot ar grauzēju kontroles grupu ar leikēmiju, bet ar normālu FOXM1 līmeni.
"Mūsu atklājums liecina, ka FOXM1 pārmērīga ekspresija tieši izraisa ķīmijrezistenci [izturību pret ķīmijterapiju], kas atbilst tam, ko mēs redzējām, analizējot pacientu FOXM1 līmeni un viņu ārstēšanas rezultātus," saka Khans.
Labākas terapijas meklēšana
Visbeidzot, pētnieku grupa izmantoja in vitro eksperimentus ar AML šūnām, lai pārbaudītu jaunas zāles - ixazomibu, ko pašlaik lieto multiplās mielomas, asins vēža veida, ārstēšanai, ārstējot mieloīdo leikēmiju.
Pētnieki redzēja, ka iksazomibs izrādīja solījumu, it īpaši tāpēc, ka tas bloķēja FOXM1 aktivitāti šūnās.
Arī tad, kad Khans un viņa kolēģi ārstēja AML šūnas gan ar iksazomibu, gan ar ķīmijterapijas zālēm, kuras parasti lieto mieloīdās leikēmijas novēršanai - piemēram, citarabīnu un antraciklīnus -, vēža šūnas nomira daudz biežāk nekā tad, kad tās lietoja tikai standarta ķīmijterapiju.
"Iksazomibs," skaidro Gartels, "radīja sinerģētu ķīmijterapijas reakciju, ja to pievienoja standarta ķīmijterapijai," piebilstot: "Mēs uzskatām, ka to izraisa ixazomibs, kas kavē FOXM1 aktivitāti."
Savukārt Khans uzsver, ka "[šeit] ir īsta neapmierināta vajadzība pēc jauniem veidiem, kā apiet izturību pret ķīmijterapiju, ar kuru bieži saskaras pacienti, kuriem nav šīs labvēlīgās mutācijas."
Tāpēc pētnieku mērķis ir turpināt pārbaudīt savu jauno kombinēto zāļu stratēģiju, cerot, ka nākotnē viņi to varēs piemērot indivīdiem ar AML un sliktu reakciju uz regulāru ārstēšanu.
"Zāles, kas nomāc FOXM1 kombinācijā ar standarta ārstēšanu, piemēram, iksazomibu, dod labākus rezultātus," saka Khans, "taču šīs teorijas pierādīšanai galu galā būs nepieciešami klīniskie pētījumi."
