Izrāviens: Pētnieki nosaka Alcheimera gēnu
Novatoriski pētījumi pirmo reizi parāda, kā vispazīstamākais Alcheimera slimības ģenētiskais riska faktors rada pazīmes cilvēka smadzeņu šūnās. Arī zinātniekiem izdevās izlabot gēnu un izdzēst tā kaitīgo iedarbību.
Apolipoproteīnu (APOE) gēna sarežģītā loma Alcheimera slimības attīstībā ir plaši pētīta.
Piemēram, pētnieki zina, ka viena APOE4 gēna varianta kopija palielina Alcheimera slimību divas līdz trīs reizes.
Un, ja ir divas šī ģenētiskā varianta kopijas, cilvēkiem ir 12 reizes lielāks risks.
Parasti APOE uzdevums ir sniegt norādījumus tāda paša nosaukuma olbaltumvielu veidošanai.
Kombinācijā ar taukiem APOE rada lipoproteīnus, kas palīdz transportēt un regulēt holesterīna līmeni visā mūsu asinsritē.
Tomēr šķiet, ka gēna E4 versija īpaši kaitē smadzenēm, un vairāki pētījumi liecina, ka šis ģenētiskais variants palielina toksisko amiloido beta un tau uzkrāšanās risku.
Bet kāpēc tā? Kas padara šī gēna E4 variantu tik daudz kaitīgāku nekā citi varianti?
Pētnieki Gladstone institūtos Sanfrancisko, Kalifornijā, vēlējās to uzzināt. Viņu atklājumi tikko tika publicēti žurnālā Dabas medicīna.
APOE4 pirmo reizi pētīja cilvēka šūnās
Konkrētāk, pētnieki vēlējās atrast un saprast smalko, tomēr izšķirošo atšķirību starp E3 un E4 variantiem, kas padara APOE4 gēnu tik postošu.
Vai tas ir gadījums, pēc zinātnieku domām, E4 variants, kas liek APOE3 zaudēt dažas no savām funkcijām? Vai arī tā ir tā, ka vairāk APOE4 ir toksiska iedarbība?
Vadošais pētnieks Dr Yadong Huang - neiroloģijas un patoloģijas profesors Kalifornijas universitātē Sanfrancisko - izskaidro šī jautājuma nozīmi.
"Ir fundamentāli svarīgi," viņš saka, "pievērsties šim jautājumam, jo tas maina jūsu attieksmi pret problēmu. Ja kaitējums ir radies olbaltumvielu funkcijas zaudēšanas dēļ, jūs vēlētos palielināt olbaltumvielu līmeni, lai papildinātu šīs funkcijas. "
"Bet, ja olbaltumvielu uzkrāšanās izraisa toksisku funkciju, jūs vēlaties samazināt olbaltumvielu ražošanu, lai bloķētu tā kaitīgo iedarbību."
Lai to uzzinātu, pētnieki modelēja slimību cilvēka šūnās, pirmo reizi pārbaudot APOE4 ietekmi uz cilvēka smadzeņu šūnām. Dr Huans skaidro, kāpēc slimības modeļa maiņa pati par sevi bija milzīgs solis Alcheimera pētījumos.
"Daudzas zāles," viņš skaidro, "darbojas lieliski peles modelī, taču līdz šim tās visas ir izgāzušās klīniskajos pētījumos. Viena problēma šajā jomā ir bijusi, cik slikti šie peles modeļi patiešām atdarina cilvēku slimības. ”
Peles un cilvēki: pētījumā konstatētas atšķirības
Pielietojot cilmes šūnu tehnoloģiju ādas šūnām no cilvēkiem ar Alcheimera slimību, kuriem bija divas APOE4 gēna kopijas, Dr Huang un viņa komanda izveidoja neironus.
Pētnieki arī izveidoja smadzeņu šūnas, izmantojot ādas šūnas no cilvēkiem, kuriem nebija Alcheimera slimības un kuriem bija divas APOE3 gēna kopijas.
Zinātnieki atklāja, ka cilvēka smadzeņu šūnās APOE4 olbaltumvielai ir “patogēna konformācija” - tas nozīmē, ka tai ir patoloģiska forma, kas neļauj tai pareizi funkcionēt, izraisot virkni slimību izraisošu problēmu.
Proti, "APOE4 ekspresējošajiem neironiem bija augstāks tau fosforilēšanas līmenis", raksta autori, kas "nebija saistīts ar viņu paaugstināto amiloid- [beta] peptīdu ražošanu, un […] viņiem bija GABAergiska neironu deģenerācija".
Svarīgi ir arī tas, ka viņi arī atklāja, ka “APOE4 palielināja [amiloid-beta] ražošanu cilvēkam, bet ne peles neironiem”.
"Ir būtiska sugu atšķirība APOE4 ietekmē uz amiloido beta," skaidro pirmā pētījuma autore Čengžonga Vanga.
“Palielināta amiloidā beta ražošana nav novērojama peļu neironos, un tas varētu izskaidrot dažas neatbilstības starp pelēm un cilvēkiem attiecībā uz zāļu efektivitāti. Šī būs ļoti svarīga informācija zāļu turpmākajai attīstībai. ”
Čengžongs Vangs
Bojātā gēna labošana
Pēc tam Dr Huang un komanda vēlējās noskaidrot, vai slimību izraisīja APOE3 zudums vai APOE4 uzkrāšanās.
Tātad viņi salīdzināja neironus, kas neražoja proteīna E3 vai E4 variantu, ar šūnām, kurām tiem bija pievienots APOE4.
Pirmie turpināja normāli izturēties, savukārt APOE4 pievienošana izraisīja Alcheimera slimībai līdzīgas patoloģijas. Tas apstiprināja faktu, ka slimību izraisa APOE4 klātbūtne.
Pēdējais solis doktors Huangs un viņa komanda meklēja veidus, kā novērst bojāto gēnu.Šajā nolūkā viņi izmantoja iepriekš izstrādātu APOE4 “struktūras korektoru”.
Tā sauktais struktūras korektors ir parādīts iepriekšējos pētījumos, kuru vadīja tas pats doktors Huang, lai mainītu APOE4 struktūru tā, lai tā izskatās un izturētos vairāk kā neuzskarošā APOE3.
Lietojot šo savienojumu cilvēka APOE4 neironiem, defekti tika izlaboti, tādējādi novēršot slimības pazīmes, atjaunojot normālu šūnu darbību un palīdzot šūnām dzīvot ilgāk.
Pētnieki secina:
"APOE4 ekspresējošo neironu ārstēšana ar mazmolekulu struktūras korektoru mazināja kaitīgo iedarbību, tādējādi parādot, ka APOE4 patogēnās konformācijas korekcija ir reāla terapeitiska pieeja ar APOE4 saistītai [Alcheimera slimībai]."
