Alcheimera slimība: smadzeņu imūnās šūnas var piedāvāt jaunu ārstēšanas mērķi
Viena Alcheimera slimības pazīme ir tau olbaltumvielu mudžekļu masēšana smadzenēs. Tagad jauns pētījums ar pelēm ierosina, ka smadzeņu imūnšūnu veids, ko sauc par mikrogliju, veicina audu bojājumus, kas saistīti ar tau salipšanu.
Smadzeņu skenēšana cilvēkiem ar Alcheimera slimību ir atklājusi, ka smadzeņu bojājumi, kas pavada aizmāršību un apjukumu, kļūst redzami drīz pēc tam, kad tau mudžekļi sāk saplūst masā.
Nesen Eksperimentālās medicīnas žurnāls rakstā paskaidrots, kā mikroglija kļūst aktīva, kad sāk veidoties tau pudeles.
Pētījuma autori arī parādīja, ka mikrogliju novēršana ievērojami samazināja ar tau saistītos bojājumus pelēm, kas ģenētiski modificētas, lai izveidotu olbaltumvielu mudžekļus.
Viņi ierosina, ka atklājumi norāda uz jaunu veidu, kā aizkavēt demenci, kuru ar tau saistīti smadzeņu bojājumi izraisa cilvēkiem.
"Ja jūs varētu mērķēt uz mikrogliju kaut kādā konkrētā veidā un novērst to nodarīšanu," saka vecākais pētījuma autors Deivids M. Holtzmans, Vašingtonas Universitātes Medicīnas skolas neiroloģijas profesors Sentluisā, MO, "es domāju, ka tas būtu būt patiešām svarīgs, stratēģisks, jauns veids, kā attīstīt ārstēšanu. ”
Toksisks proteīns un smadzeņu audu iznīcināšana
Alcheimera slimība ir stāvoklis, kas iznīcina smadzeņu audus. Lai gan zinātnieki nav precīzi pārliecināti, kā rodas šī parastā demences forma, viņu redzeslokā ir divi galvenie aizdomās turētie: tau un beta-amiloido olbaltumvielas.
Autopsijas pierādījumi ir atklājuši, ka lielākajai daļai cilvēku ar vecumu rodas beta-amiloido un tau pīņu plāksnes. Tomēr šķiet, ka tiem, kuriem ir Alcheimera slimība, ir daudz vairāk. Turklāt šīm olbaltumvielām ir tendence uzkrāt prognozējamu modeli, kas sākas smadzeņu atmiņas apgabalos un pēc tam izplatās.
Veselās smadzenēs tau proteīns atbalsta neironu darbību, kas ir nervu šūnas, kas veido smadzeņu komunikācijas sistēmu. Olbaltumvielas stabilizē mikrotubulus, kas ir struktūras, kas palīdz neironiem transportēt molekulas un barības vielas.
Tomēr tau olbaltumvielas var arī uzvesties nenormāli un savākties toksiskos pikas, kas izjauc un nogalina neironus.
Tas notiek ne tikai Alcheimera slimībā, bet arī citos progresējošos smadzeņu apstākļos, piemēram, hroniskā traumatiskā encefalopātijā. Tas ir stāvoklis, kas bieži notiek bokseros un futbolistos pēc atkārtotām galvas traumām.
Jaunais pētījums attiecas uz mikrogliju lomu tau salipšanas procesā. Microglia ir imūnās šūnas, kas dzīvo centrālajā nervu sistēmā (CNS) un vada tās augšanu, attīstību un darbību.
Mikroglijas divvirzienu loma
Iepriekšējos pētījumos profesors Holtzmans un viņa kolēģi jau bija atklājuši attiecības starp mikrogliju un tau, kas, šķiet, aizsargāja CNS: Viņi atklāja, ka imūnās šūnas spēj ierobežot olbaltumvielu toksisko formu veidošanos.
Tomēr redzētais radīja arī aizdomas, ka attiecības varētu būt abpusējas.
Šķita, ka mikrogliju mēģinājumi novērst tau mudžekļus vēlākās slimības stadijās var kaitēt kaimiņu neironiem.
Tātad, komanda nolēma tuvāk aplūkot mikroglia-tau attiecības, izmantojot ģenētiski izmainītas peles, kas ražo cilvēka tau, kas viegli veidojas čemuros.
Šīm pelēm parasti izveidojas tau mudžekļi 6 mēnešu vecumā, un smadzeņu bojājuma simptomi parādās apmēram 9 mēnešus.
Dažām pelēm bija arī cilvēka variants APOE gēns, kas 12 reizes palielina cilvēka risku saslimt ar Alcheimera slimību. Komanda iepriekš bija atklājusi, ka šis variants sauca APOE4, ievērojami palielina tau toksicitāti neironiem.
Kad peles sasniedza 6 mēnešu vecumu, pētnieki dažus no tiem atņēma malā un vēl 3 mēnešus papildināja savu uzturu ar savienojumu, kas samazina mikrogliju smadzenēs. Pārējiem viņi deva placebo, lai viņi varētu salīdzināt sekas.
Smadzeņu bojājumiem būtiskas mikroglijas klātbūtne?
Kad peles sasniedza 9,5 mēnešu vecumu, izmeklētāji pārbaudīja un salīdzināja viņu smadzenes. Viņi atklāja, ka mikrogliju klātbūtne būtiski mainīja smadzeņu saraušanos.
Peles ar tau mudžekļiem un lielu risku APOE4 gēns, kas nesaņēma mikroglia noārdošo piedevu, parādīja smagu smadzeņu saraušanos.
Šis rezultāts liecināja, ka smadzeņu bojājumu rašanās gadījumā ir jābūt mikroglia.
Turpretī mikroglia trūkums piedevas lietošanas rezultātā gandrīz neradīja smadzeņu saraušanos juceklās pelēs ar APOE4 riska gēns.
Turklāt viņu smadzenes izskatījās veselīgas un parādīja maz pierādījumu par toksisko tau.
Komanda arī atklāja, ka pelēm, kurām ir sajukums, ir izdzēstas APOE gēnam bija maz smadzeņu saraušanās, un tam bija maz toksiskas tau pazīmju.
Turpmākie eksperimenti to atklāja APOE šķiet, ka tas izraisa mikrogliju. Pēc tam, kad mikroglijas ir aktīvas šādā veidā, pēc tam attīstās toksiskās tau mudžekļi, kas iznīcina smadzeņu audus, liecina pētnieki.
‘Microglia virza neirodeģenerāciju’
"Microglia virza neirodeģenerāciju," saka pirmā pētījuma autore Janga Ši, Ph.D., pēcdoktorante Prof. Holtzmana laboratorijā, "iespējams, ar iekaisuma izraisītu neironu nāvi."
"Bet pat ja tas tā ir, ja jums nav mikrogliju vai jums ir mikroglija, bet tos nevar aktivizēt, kaitīgas tau formas nepāriet uz progresējošu stadiju, un jūs nesaņemat neiroloģiskus bojājumus," viņa piebilst.
Šie rezultāti liecina, ka mikroglijām ir galvenā loma neirodeģenerācijā un tā var būt noderīgs mērķis Alcheimera slimības un citu neirodeģeneratīvo stāvokļu ārstēšanā.
Kaut arī savienojums, ko komanda izmantoja, lai samazinātu mikrogliju peles smadzenēs, nebūtu piemērots lietošanai cilvēkiem, tas varētu kalpot par sākumpunktu zāļu izstrādei.
Uzdevums būs atrast veidu, kā mērķēt uz mikrogliju tajā brīdī, kad viņi sāk dot priekšroku slimībām, nevis veselībai.
"Ja mēs varētu atrast zāles, kas tieši dezaktivē mikrogliju tieši slimības neirodeģenerācijas fāzes sākumā, cilvēkiem to būtu absolūti vērts novērtēt."
Prof. Deivids M. Holcmans
