Mērķauditorijas atlase pēc viena enzīma varētu ārstēt vēzi, diabētu un aptaukošanos
Galvenā šūnu enzīma molekulārās akrobātikas atklāšana varētu novest pie jaunām vēža un vielmaiņas slimību, piemēram, aptaukošanās un diabēta, ārstēšanas metodēm.
Šūnu fermentu sauc par PI3KC2A, un, lai gan zinātnieki zināja, ka tas kontrolē daudzas izšķirošās šūnu funkcijas, viņi joprojām nav pārliecināti par detalizētiem strukturālajiem mehānismiem.
Viena lieta, ko viņi zināja, bija tas, ka ferments kontrolē to, kas notiek šūnu membrānās, saņemot ārējos signālus.
Viņi arī zināja, ka tas kontrolē to, kā signāli ietekmē vitāli svarīgos procesus šūnā.
Šie procesi cita starpā regulē to, kā šūnas aug, dalās un diferencējas.
Tagad jauns papīrs, kas parādās žurnālā Molekulārā šūna pirmo reizi apraksta, kā šūnas enzīms no neaktīva stāvokļa šūnas iekšienē mainās uz aktīvo stāvokli šūnas membrānā.
Pētnieki no Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) Berlīnē, Vācijā, kopā ar kolēģiem Ženēvas universitātē Šveicē jau kādu laiku ir pētījuši PI3KC2A.
Viņu jaunais darbs atklāj iepriekš nezināmus faktus par izšķirošo šūnu mehānismu, ko sauc par “receptoru uzņemšanu”. Procesu traucējumi, kas saistīti ar šo mehānismu, ir saistīti ar tādām slimībām kā vēzis, diabēts un citi vielmaiņas traucējumi.
Viens no vecākajiem pētījuma autoriem, FMP profesors Volkers Haucke, saka, ka viņu atklājumi "var būt tiešs terapijas mērķis".
Šūnu membrānas ir dinamiskas sistēmas
Šūnu membrānas dara daudz vairāk, nekā satur šūnu saturu kopā. Ja tas būtu viss, ko viņi darīja, tie būtu ne vairāk kā inerta āda; bet, aplūkojot tuvāk, atklājas, ka tās ir dinamiskas sistēmas, kas cieši kontrolē ķīmisko vielu iekļūšanu šūnā un ārpus tās.
Šūnu membrānas struktūra ir aprakstīta kā “lipīdu jūra”, kas satur peldošas olbaltumvielu kopas, kas kontrolē membrānas “selektīvo caurlaidību”.
Lipīdi, kas ir taukiem līdzīgas molekulas, aktīvi darbojas arī caurlaidības procesā. Tie darbojas kā “molekulārie slēdži” ķīmisko signālu kaskādēm, kas tiek ieslēgtas šūnu iekšienē. Daudzas no šīm kaskādēm kontrolē būtiskas funkcijas, piemēram, šūnu augšanu, dalīšanos un diferenciāciju.
Fermentiem, piemēram, PI3KC2A, ir nozīme lipīdu ražošanā, kas darbojas kā molekulārie slēdži. Tāpēc, atrodot veidus, kā tos mērķēt, varētu rasties zāles, kas var iejaukties šajos procesos.
Šūnu diferenciācija, piemēram, ir izšķiroša jaunu asinsvadu veidošanai vai angiogenezei, kas ir galvenais solis audzēja augšanā.
Receptoru uzņemšana
Iepriekšējā darbā zinātnieki jau bija daudz atklājuši procesu, kas saistīti ar PI3KC2A, strukturālo un šūnu bioloģiju, ieskaitot tā lomu receptoru uzņemšanā.
Viņi, piemēram, bija noskaidrojuši, ka ligandi vai ārējie ķīmiskie signāli no šūnas ārpusē stimulē fermentu, saistoties ar virsmas olbaltumvielām, ko sauc par receptoriem. Šādi ligandi ietver insulīnu un augšanas faktorus, kas izraisa signālu kaskādes šūnās.
Pēc aktivizēšanas PI3KC2A ļauj procesu, ko sauc par endocitozi, kurā mazi maisiņi vai vezikulas nes "ligandu saistītos receptorus" šūnu iekšienē.
Atrodoties šūnā, ar ligandu saistītie receptori iedarbina signālu kaskādes, kas kontrolē izšķirošās šūnu funkcijas.
Jaunais pētījums ir nozīmīgs, jo tas atklāj detalizētas izmaiņas, kas PI3KC2A tiek veiktas katrā šī procesa posmā.
Aktīvais enzīms ‘atplēš rokas’
Profesors Haucke paskaidro, ka viena no lietām, ko viņi atklāja, ir tāda, ka tad, kad šūnas enzīms jeb kināze ir neaktīva un atpūšas šūnas iekšienē, tā šķiet “sarullēta, izskatoties tā, it kā tā būtu aptinusi“ rokas ”sev apkārt”.
Viņš un viņa kolēģi arī atklāja, ka ferments kļūst aktīvs tikai tad, kad divi šūnu membrānas komponenti atrodas vienā un tajā pašā vietā vienlaikus.
"Kad tas notiek," viņš saka, "kināze izvērš savas" rokas ", un katra" roka "saistās ar vienu no diviem komponentiem."
Dažas sekundes pēc tam process sāksies. Enzīms sāk ražot daudz lipīdu signālu molekulu, kas pēc tam izraisa "aktivēto signālu receptoru uzņemšanu" šūnas interjerā. Savukārt viņi nosaka kaskādes, kas regulē šūnu augšanu, dalīšanos un diferenciāciju.
Komanda tagad plāno noteikt molekulu kandidātus, lai zāļu izstrādātāji varētu turpināt.
"Pirmo reizi mums ir mehānisma rokturis, kas galu galā var ļaut mums mainīt PI3KC2A lipīdu kināzes aktivitāti."
Prof. Volkers Haucke
