Parkinsona slimība: Zinātnieki atrod jaunu mērķi, lai iznīcinātu olbaltumvielu pudeles
Fermenta bloķēšana var apturēt toksisko olbaltumvielu daudzumu veidošanos, kas rodas Parkinsona slimības cilvēku smadzenēs.
Tas bija secinājums, ko Džordžtaunas Universitātes Medicīnas centra (GUMC) zinātnieki Vašingtonā sasniedza pēc fermenta, ko sauc par USP13, izpētes peles un cilvēka smadzenēs.
Pētījums, kas iekļauts žurnālā Cilvēka molekulārā ģenētika, var būt pirmais, kas izskaidro USP13 lomu toksiskā olbaltumvielu saišu uzkrāšanā smadzenēs.
Olbaltumvielu uzkrāšanos sauc par Lewy ķermeņiem, un tās notiek arī citu neirodeģeneratīvo slimību gadījumā, ieskaitot Lewy ķermeņa demenci un vairāku sistēmu atrofiju.
"Šis pētījums," saka vadošais autors Xiaoguang Liu, GUMC neiroloģijas docents, "sniedz jaunus pierādījumus tam, ka USP13 ietekmē Lewy ķermeņa olbaltumvielu klucīšu attīstību un klīrensu, kas liecina, ka USP13 mērķauditorija var būt terapeitiskais mērķis Parkinsona slimības un citu līdzīgu slimību gadījumā neirodeģenerācijas formas. ”
Parkinsona slimība un Lewy ķermeņi
Parkinsona slimība ir deģeneratīvi traucējumi, kas galvenokārt ietekmē kustību kontroli. Tipiski simptomi ir trīce, stīvums un bradikinēzija, kas ir kustību lēnums.
Cilvēkiem ar Parkinsona slimību var rasties arī miega problēmas, trauksme, depresija, aizcietējums un nogurums.
Saskaņā ar Amerikas Parkinsona slimības asociācijas datiem visā pasaulē aptuveni 10 miljoni cilvēku dzīvo ar Parkinsona slimību. Šis skaitlis ietver aptuveni 1 miljonu cilvēku Amerikas Savienotajās Valstīs.
Slimība galvenokārt izpaužas pēc 50 gadu vecuma, taču ir retāka forma, ko sauc par agrīna sākuma Parkinsona slimību, kas var attīstīties jaunākā vecumā.
Parkinsona slimība iznīcina šūnas smadzeņu reģionā, kas pazīstams kā substantia nigra. Šī reģiona nervu šūnas sazinās, atbrīvojot ķīmisko kurjeru, ko sauc par dopamīnu. Šī mijiedarbība palīdz kustību vadības “precīzai noregulēšanai”.
Zinātnieki nav precīzi pārliecināti, kas izraisa dopamīnu atbrīvojošo šūnu nāvi Parkinsona slimības gadījumā, taču Lewy ķermeņi ir viņu aizdomās turamo sarakstā.
Pēcmirstīgie eksāmeni cilvēkiem, kuriem bija Parkinsona slimība, ir atraduši Lewy ķermeņus nervu šūnās vai neironos no substantia nigra un citām smadzeņu daļām.
Olbaltumviela, ko sauc par alfa-sinukleīnu, ir šo toksisko, apļveida struktūru galvenā sastāvdaļa. Tomēr šī proteīna loma veselīgajās smadzenēs ir nedaudz neskaidra.
Alfa-sinukleīna un ubikvitīna tagi
Zinātnieki zina, ka tad, kad alfa-sinukleīns nes mazu olbaltumvielu ubikvitīnu, fermenti nāk un aiznes to iznīcināšanai. Olbaltumvielu marķēšanas procesu klīrensam, izmantojot ubiquitin tagus, sauc par ubiquitination.
Nesenais pētījums atklāj, ka USP13 noņem albi-sinukleīna ubikvitīna tagus. Tā rezultātā fermenti neizdzēš olbaltumvielas, un tie uzkrājas, veidojot toksiskus Lewy ķermeņus.
Pētnieki parādīja, ka, bloķējot USP13 Parkinsona slimības peles modeļos, Lewy ķermeņi pazuda un arī apturēja to veidošanos.
Tas sekoja atklājumam, ka cilvēku ar Parkinsona slimību pēcnāves smadzeņu audos bija augsts USP13 līmenis.
Komanda arī pētīja attiecības starp USP13, alfa-sinukleīnu un citu olbaltumvielu, kas saistīta ar Parkinsona slimību, ko sauc par parkīnu.
USP13 pārtrauca parkinu darīt savu darbu
Parkins palīdz virzīt olbaltumvielu sadalīšanos šūnās. Tas uztver ubikvitīna marķējumus un mērķē uz iezīmēto olbaltumvielu noārdīšanos. Zinātnieki ir identificējuši saikni starp dažām Parkinsona slimības formām un "parkina funkcijas zaudēšanu".
Izskatās, ka, noņemot ubikvitīna tagus, USP13 neļauj parkīnam nosūtīt alfa-sinukleīnu šūnas atkritumu apsaimniekošanas procesā.
Izmantojot Parkinsona slimības peles modeļus, komanda parādīja, ka alfa-sinukleīna marķēšana un iznīcināšana palielinājās, kad pelēm trūka USP13.
Šīm pelēm bija arī mazāk dopamīna šūnu iznīcināšanas un uzlabota motora funkcija.
Pētnieki tagad vēlas izstrādāt USP13 blokatoru, kuru ārsti var izmantot kā daļu no terapijas, kuras mērķis ir olbaltumvielu klīrenss neirodeģeneratīvajās slimībās, piemēram, Parkinsona slimībā.
"Neirotoksisko olbaltumvielu, tostarp alfa-sinukleīna, attīrīšana var būt atkarīga no līdzsvara starp ubiquitination un de-ubiquitinating."
Sjaoguans Liu, GUMC
