ALS: Kā "toksiskas" olbaltumvielas varētu aizsargāt neironus
Pētnieki tagad ir izpētījuši olbaltumvielu, ko sauc par SOD1, mehānismus, kuriem, kā zināms, ir nozīme amiotrofiskajā laterālajā sklerozē, un viņi atklāja dažus pārsteidzošus atklājumus.
Zinātnieki atklāja, ka, lai gan mazi SOD1 agregāti var izraisīt neiroloģisko slimību, iespējams, ka lielāki agregāti var faktiski palīdzēt aizsargāt neironus.
Vadošais pētījuma autors Čengs Zhu, Ph.D. - no Ziemeļkarolīnas Universitātes Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - un kolēģi nesen ziņoja par saviem rezultātiem Nacionālās Zinātņu akadēmijas raksti.
Amiotrofiskā laterālā skleroze (ALS), kas pazīstama arī kā Lou Gehrig slimība, ir neirodeģeneratīva slimība, kas, kā tiek lēsts, skar aptuveni 14 000–15 000 cilvēku Amerikas Savienotajās Valstīs.
ALS gadījumā motoriskie neironi - kas ir nervu šūnas, kas kontrolē brīvprātīgu muskuļu kustību - pakāpeniski pasliktināsies. Slimībai progresējot, simptomi pasliktināsies, un cilvēki ar šo stāvokli galu galā zaudē spēju staigāt, runāt un elpot.
ALS nav iespējams izārstēt, un lielākā daļa cilvēku ar šo stāvokli mirst elpošanas mazspējas rezultātā. Tas visbiežāk notiek 3-5 gadu laikā pēc simptomu rašanās.
Precīzs ALS cēlonis joprojām nav skaidrs, taču pētnieki ir identificējuši SOD1 gēna mutācijas kā iespējamo vainīgo.
Pētījumi liecina, ka šīs mutācijas izraisa toksisku SOD1 olbaltumvielu ražošanu un ka tās veido šķiedru agregātus, kas var iznīcināt motoros neironus.
Trimeri, fibrilas un neironi
Kā skaidro Zhu un viņa kolēģi, ir divu veidu šķiedru agregāti, ko veido SOD1 olbaltumvielas: mazi agregāti, kurus veido tikai daži SOD1 proteīni; un lielāki agregāti jeb fibrilas, kas satur vairākus SOD1 proteīnus.
Iepriekšējā pētījumā komanda atklāja, ka šķiedrveida agregāti, kas izgatavoti tikai no trim SOD1 olbaltumvielām - saukti par “trimeriem” - var iznīcināt neironiem līdzīgās šūnas. Pierādījumi par lielāku fibrilu toksiskumu tomēr ir bijuši reti, un daudzos pētījumos nav izdevies pierādīt, ka tie nodara kaitējumu neironiem.
Turklāt komanda atzīmē, ka zāles, kas izstrādātas, lai attīrītu lielākus šķiedru agregātus no motoriem neironiem, klīniskajos pētījumos nav bijuši veiksmīgi.
Tas liek uzdot jautājumu: vai ir lielāki šķiedru agregāti tiešām neironu nāves cēlonis? Lai to uzzinātu, Džu un kolēģi nolēma salīdzināt trimeru un lielāku fibrilu ietekmi uz neironiem, taču tas nebija bez grūtībām.
"Viens izaicinājums," atzīmē Zhu, "ir tāds, ka mazākas struktūras, piemēram, trimeri, parasti pastāv tikai īslaicīgi, veidojot lielākas struktūras."
"Bet mums izdevās atrast SOD1 mutāciju," viņš piebilst, "kas stabilizē trimera struktūru un vēl vienu mutāciju, kas veicina lielāku fibrilu izveidošanos uz mazāku struktūru rēķina."
"Tātad, mēs varējām nošķirt šo divu olbaltumvielu sugu ietekmi."
Lielākas fibrilas aizsargā, nevis iznīcina
Pētījumā pētnieki novērtēja mutantu SOD1 olbaltumvielu ietekmi uz šūnām, kas atdarināja motoros neironus, kas tiek iznīcināti cilvēkiem ar ALS.
Salīdzinot ar motoriem neironiem līdzīgām šūnām, kurām bija normāli SOD1 proteīni, zinātnieki atklāja, ka mutācijas SOD1 olbaltumvielas, kas galvenokārt veidoja trimerus, nogalināja motoriskajiem neironiem līdzīgās šūnas.
"Aplūkojot dažādus SOD1 mutantus, mēs novērojām, ka toksicitātes pakāpe korelē ar trimera veidošanās pakāpi," saka Zhu.
Tomēr viņi atklāja, ka tad, kad mutants SOD1 ražoja olbaltumvielas, veidojās lielākas fibrilas, kas nomāc trimerus, motoriem neironiem līdzīgu šūnu darbība bija salīdzināma ar šūnām ar normālu SOD1. Tas liek domāt, ka lielākas fibrilas aizsargā neironus, nevis iznīcina tos.
Pēc pētnieku domām, šie atklājumi norāda, ka fibrilu veidošanās veicināšana smadzenēs varētu būt potenciāls ALS ārstēšanas līdzeklis, ko izraisa SOD1 gēna mutācijas.
Iespējamie ieguvumi var nebūt tikai ALS; virkni neirodeģeneratīvo slimību - tostarp Parkinsona slimību un Alcheimera slimību - virza fibrila tipa agregāti.
"Lai gan ar SOD1 saistītā ALS ir neliela daļa no visiem ALS gadījumiem, neirotoksicitātes izcelsmes atklāšana SOD1 agregācijā var atklāt visu neirodeģeneratīvo slimību klases cēloņus."
Vecākais autors Nikolajs Dokholjans, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Pētnieki tagad plāno uzzināt vairāk par to, kā mutācijas SOD1 olbaltumvielas rada trimerus un identificē zāles, kas var bloķēt to veidošanos.
