Zarnu mikrobi var stimulēt imūnsistēmu, lai uzbruktu vēzim
Visā pasaulē veiktais pētījums ir identificējis zarnu baktērijas, kas var uzlabot imūnsistēmas spēju cīnīties ar audzējiem. Atzinumam vajadzētu palīdzēt uzlabot un personalizēt vēža imūnterapijas ārstēšanu.
Imūnterapija ir vispārējs termins ārstēšanas metodēm, kas palielina ķermeņa spēju cīnīties ar slimībām.
Vienā no šādām ārstēšanas metodēm tiek izmantotas zāles, ko sauc par imūno kontrolpunktu inhibitoriem.
Šie bloķē olbaltumvielas, ko vēža šūnas ražo, un kas pasargā tās no imūno šūnu uzbrukumiem.
Tomēr ne visi vēža gadījumi reaģē uz ārstēšanu ar imūno kontrolpunktu inhibitoriem, un zāles var izraisīt arī smagas blakusparādības.
Jauno Dabas komunikācijas pētījums atklāj informāciju, kurai vajadzētu palīdzēt noteikt, kuri cilvēki, visticamāk, gūs labumu no ārstēšanas ar imūno kontrolpunktu inhibitoriem.
Informācija attiecas uz molekulārajiem mehānismiem, caur kuriem zarnu baktērijas mijiedarbojas ar imūnsistēmu, lai ietekmētu tās spēju cīnīties ar vēzi.
Sanfordas Burnhamas Prebisas Medicīnas atklājumu institūts La Jolla, Kalifornijā, vadīja lielo starptautisko komandu, kas strādāja pie pētījuma, kurā piedalījās arī sadarbība ar trim slimnīcām.
Zarnu baktērijas, imūnsistēma un melanoma
Tomass Gajevskis ir Čikāgas Universitātes (IL) vēža imunoterapijas profesors un nebija iesaistīts izmeklēšanā. Viņš to raksturo kā “svarīgu soli”, lai paplašinātu “to cilvēku skaitu, kuri gūst labumu no imūnterapijas”.
Pētnieki identificēja 11 zarnu baktēriju celmus, kuru mijiedarbība ar imūnsistēmu palīdzēja palēnināt melanomas audzēju augšanu pelēm.
Turklāt viņi uzsvēra signālu ceļu, ko sauc par nesadalītu olbaltumvielu reakciju (UPR) kā galveno saikni starp zarnu baktērijām un imūnsistēmas pretaudzēju cīņas spējām.
UPR ir šūnu process, kas palīdz uzturēt olbaltumvielu populāciju stabilu un veselīgu, attīrot tos, kurus šūnu stress ir izraisījis nepareizu salocīšanos.
Pētnieki atklāja, ka UPR aktivitāte cilvēkiem ar melanomu, kuru vēzis reaģē uz imūno kontrolpunkta inhibitoriem, bija zemāka.
Viņi ierosina, ka tas izceļ UPR aktivitāti kā potenciālu marķieri, izvēloties cilvēkus ar melanomu, kuri, visticamāk, gūs labumu no imūno kontrolpunktu terapijas.
"Šie rezultāti," saka vecākais pētījuma autors Ze'ev Ronai, Sanfordas Burnham Prebys profesors, "[...] identificē baktēriju celmu kolekciju, kas varētu ieslēgt pretaudzēju imunitāti, un biomarķierus, kurus varētu izmantot, lai stratificētu cilvēkus ar melanomu ārstēšanai. ar noteiktiem kontrolpunkta inhibitoriem. ”
Nepieciešamība uzlabot kontrolpunktu inhibitoru terapiju
Neskatoties uz to, ka melanoma ir daudz retāka nekā vairums ādas vēža veidu, visticamāk tā iebrūk blakus esošajos audos un izplatās citās ķermeņa vietās. Tā tendence izplatīties padara melanomu par nopietnu un potenciāli dzīvībai bīstamu vēzi.
Saskaņā ar Amerikas vēža biedrības (ACS) datiem melanoma ir atbildīga par aptuveni 1 procentiem no visiem ādas vēža veidiem, bet visvairāk izraisa ādas vēža izraisītos nāves gadījumus Amerikas Savienotajās Valstīs.
ACS lēš, ka 2019. gadā aptuveni 96 480 cilvēki uzzinās, ka viņiem ir melanoma, un 7230 cilvēki mirs no ādas vēža ASV.
Ārstēšana ar imūnkontroles punkta inhibitoriem ir dramatiski ietekmējusi cilvēku ar melanomu izdzīvošanas rādītāju uzlabošanos, taču vēzim joprojām ir liels risks izraisīt nāvi, kad tas izplatās.
Pat tad, ja ārsti apvieno imūno kontrolpunktu terapiju ar citām ārstēšanas metodēm, viņi strādā tikai aptuveni pusē gadījumu. Arī cilvēkiem ar atsaucīgu vēzi joprojām var rasties autoimūnas reakcijas, ierobežots reakcijas ilgums un pat izturība pret terapiju.
Nesenais pētījums papildina arvien vairāk pierādījumu, ka zarnu mikrobi var ietekmēt imūnterapijas efektivitāti. Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, piemēram, ka daži zarnu baktēriju celmi var palielināt ārstēšanas efektivitāti, savukārt dažas antibiotikas un probiotikas to var samazināt.
Noderīgs peles modelis
Izmeklēšanai prof. Ronai un viņa kolēģi izmantoja peles, kurām trūkst RING pirkstu proteīna 5 (RNF5), kas palīdz šūnām noņemt nepareizi salocītas olbaltumvielas.
Viņi atklāja, ka šīs peles var apturēt melanomas audzēja augšanu, kamēr viņu imūnsistēma un zarnu mikrobu populācijas ir veselas un neskartas.
Tomēr, ja viņi izmitināja RNF5 trūkstošās peles ar pelēm, kurām trūka olbaltumvielu, vai arī, ja tās ārstēja ar antibiotikām, dzīvnieki zaudēja spēju cīnīties ar melanomas audzējiem. Tas parādīja, ka zarnu mikrobiem bija galvenā loma pretaudzēju imūnās aizsargspējās.
Turpmākā izmeklēšana atklāja vairāku imūnsistēmas komponentu iesaistīšanos zarnās, un UPR samazināšanās imūnās un zarnu šūnās bija pietiekama, lai aktivizētu imūnās šūnas.
Izmantojot progresīvas metodes, komanda redzēja, ka RNF5 apklusinātām pelēm bija lielākas 11 baktēriju celmu populācijas. Pārstādot šos celmus bez baktērijām pelēm, kurām nebija zarnu baktēriju, viņi izraisīja pretaudzēju reakciju un samazināja melanomas audzēja augšanu.
Pēdējā testu komplektā komanda apstiprināja rezultātus audu paraugos no trim atsevišķām cilvēku grupām ar melanomu, kuri pēc tam saņēma ārstēšanu ar kontrolpunkta inhibitoriem.
Šie testi parādīja, ka atbilde uz ārstēšanu korelēja ar UPR komponentu līmeni, kas liecina, ka tie varētu kalpot kā potenciālie biomarķieri, lai prognozētu, kurš, visticamāk, gūs labumu no imūnterapijas.
Pētnieki tagad plāno identificēt pretaudzēju molekulas, kuras rada zarnu baktērijas.Pēc tam viņi plāno pārbaudīt molekulu pretaudzēju spējas un uzzināt, kuras probiotikas varētu palielināt to efektivitāti cilvēkiem ar melanomu.
Prof. Ronai saka, ka ir vēl viens leņķis, kuru viņi vēlas izpētīt. Pētījuma laikā viņi pamanīja, kā peles, kurām trūkst RNF5, ir jutīgākas pret zarnu iekaisumu. Tas ir arī blakus efekts dažās kontrolpunktu terapijās.
Varbūt komanda varētu izmantot "šo spēcīgo modeli", viņš piebilst, lai uzzinātu, kā noteikt "līdzsvaru starp autoimunitāti un pretaudzēju imunitāti", lai palīdzētu vairāk cilvēkiem gūt labumu no imūnterapijas.
"Mūsu pētījums nosaka oficiālu saikni starp mikrobiomu un pretaudzēju imunitāti un norāda uz UPR lomu šajā procesā, atbildot uz ilgi meklēto jautājumu šajā jomā."
Ze’ev Ronai prof
