Alcheimera slimība: šī antiviela var apturēt smadzeņu traumas
Antivielas, kas peles smadzenēs var noņemt toksiskas olbaltumvielu plāksnes, var izraisīt ārstēšanu, kas aptur Alcheimera slimības izraisītos smadzeņu bojājumus.
Šis bija secinājums, pie kura pētnieki nonāca pēc tam, kad tika pētītas antivielas, kuru mērķis ir apolipoproteīna E (APOE) proteīns Alcheimera slimības peles modelī.
Viena no antivielām, ko viņi pārbaudīja, uz pusi samazināja toksisko plāksnīšu līmeni peles smadzenēs.
Pētnieki arī norāda, ka, tā kā antivielas ir vērstas tikai uz APOE olbaltumvielām plāksnēs, nevis uz pašām plāksnēm, tās, iespējams, izraisīs tikai nelielu imūnreakciju.
Liela imūnā atbilde tomēr var iekaist smadzenes.
Pētnieki ziņo par saviem atklājumiem dokumentā, kuru paredzēts publicēt Klīnisko pētījumu žurnāls.
Alcheimera slimība iznīcina smadzeņu šūnas
Alcheimera slimība nogalina neironus jeb smadzeņu šūnas un pakāpeniski grauj mūsu spēju atcerēties, domāt, sarunāties, pieņemt lēmumus un rūpēties par sevi.
Tas ir galvenais demences veids un sestais galvenais nāves cēlonis Amerikas Savienotajās Valstīs, kur ar šo slimību dzīvo 5,7 miljoni cilvēku.
Tā kā ASV iedzīvotāji noveco, laika posmā no 2018. līdz 2050. gadam Alcheimera un citu demenci slogs pieaugs no 277 miljardiem USD līdz 1,1 triljonam USD.
Kaut arī ir zināms, ka smadzeņu audu izmaiņas notiek pirms Alcheimera slimības uzvedības simptomu parādīšanās, nav skaidrs, kas izraisa šo slimību, un pašlaik nav zāļu vai ārstēšanas, kas to efektīvi palēninātu.
Slimībai progresējot, tā izjauc metabolismu, atjaunošanos un komunikāciju smadzeņu šūnās un starp tām, liekot tām pakāpeniski pārtraukt darbu un mirt.
Toksisko olbaltumvielu plāksnes
Pētot smadzeņu audus no cilvēkiem, kuriem mirstot bija Alcheimera slimība, pētnieki ir daudz uzzinājuši par molekulārajām un bioloģiskajām izmaiņām, kas rodas slimības progresēšanas laikā.
Viena Alcheimera slimības pazīme ir olbaltumvielu nogulsnes vai plāksnes, kas uzkrājas ārpus smadzeņu šūnām un izjauc to darbību.
Galvenā plāksnīšu sastāvdaļa ir dabiski sastopama amiloida prekursora olbaltumvielu fragmenti, no kuriem viens tiek saukts par beta-amiloidu 42 - tiek uzskatīts par īpaši toksisku smadzeņu šūnām.
"Daudzi cilvēki," skaidro vecākais pētījuma autors Deivids Holcmans, kurš ir profesors un Vašingtonas Universitātes Medicīnas skolas Neuroloģijas katedras vadītājs Sentluisā, MO, "daudzu gadu laikā izveidojas amiloidīds, un smadzenes vienkārši var" no tā netiek vaļā. ”
Prof. Holcmans un komanda vēlas atrast veidu, kā notīrīt plāksnes no smadzenēm, vēlams, pirms viņiem ir iespēja nodarīt kaitējumu, kas izjauc smadzeņu darbību.
Mērķauditorijas atlase APOE olbaltumvielai
APOE gēna varianta nēsāšana ir viens no spēcīgākajiem Alcheimera slimības attīstības riska faktoriem.
Varianta nēsāšana, kas paaugstina slimības risku, nav tas pats, kas slimības pārmantošana. Dažiem cilvēkiem var būt paaugstināta riska gēna variants, un viņiem nekad nav attīstījusies slimība.
APOE gēns dod norādījumus šūnām, kā padarīt APOE olbaltumvielu, kas pēc tam apvienojas ar lipīdiem, lai iegūtu lipoproteīnus, kas palīdz asinīs pārvadāt holesterīnu un citus taukus. Tas ir svarīgi, lai saglabātu asinsvadu veselību un novērstu sirds un asinsvadu slimības.
APOE e4 versijas nēsāšana tomēr palielina Alcheimera slimības attīstības risku. Lai gan nav skaidrs, kā tas ir saistīts ar slimību cēloni, zinātnieki ir atklājuši, ka tas ir saistīts ar to, ka smadzenēs ir vairāk amiloido plāksnīšu. Amiloido plāksnītes satur arī nelielu daudzumu APOE olbaltumvielu.
Iepriekšējā darbā profesors Holtzmans un viņa kolēģi parādīja, kā DNS balstīta molekula, kas pazīstama kā “antisense oligonukleotīds” - kas traucē APOE olbaltumvielu ražošanu, samazināja smadzeņu bojājumus Alcheimera slimības peles modelī.
Tomēr, lai gan plāksnīšu nodarītā kaitējuma mazināšana ir ievērojams sasniegums, vēl labāk būtu no tām vispār atbrīvoties. Tāpēc komanda uzsāka jauno pētījumu.
APOE proteīna mērķēšana ar antivielām
Izpētot, kā antivielas varētu palīdzēt, pētnieki atklāja, ka ir kāda no tām grupa, kas pievienojas APOE olbaltumvielai. Šī ir darbība, kas izsauc patrulējošas imūnās šūnas, lai iznīcinātu antivielu un pievienoto olbaltumvielu.
Tas lika viņiem domāt, vai imūno šūnu izsaukšana, lai plāksnēs veiktu antivielas, kas saistītas ar APOE olbaltumvielām, varētu arī likt tām izvadīt toksisko amiloido proteīnu.
Viņi nolēma izmēģināt šo ideju pelēm, kurās bija cilvēka APOE gēns un kuras bija ģenētiski modificētas, lai izveidotu toksiskas amiloido plāksnes.
Pētnieki izstrādāja antivielu grupu, kas var atpazīt cilvēka APOE olbaltumvielu un piesaistīties tai.
Viņi sadalīja peles dažādās grupās un katru nedēļu veica injekcijas. Katra grupa saņēma atšķirīgas antivielas, viena grupa saņēma placebo. Tas turpinājās 6 nedēļas, pēc kura laika pētnieki pārbaudīja peles smadzenes.
Rezultāti parādīja, ka peles grupā, kas saņēma antivielu ar nosaukumu HAE-4, plāksnes līmenis samazinājās uz pusi.
Pētnieki arī atklāja, ka antivielas ietekmē tikai APOE olbaltumvielu smadzenēs; tas neietekmēja līmeni asinīs. Tas bija ievērojams - kaut nedaudz noslēpumains - rezultāts, ņemot vērā APOE olbaltumvielu svarīgo lomu tauku un holesterīna asinīs.
Iespēja samazināt blakusparādības
Kad viņi turpināja pētīt, pētnieki atklāja, ka APOE olbaltumvielu struktūra smadzeņu plāksnēs atšķiras no APOE olbaltumvielu līmeņa asinīs.
"HAE-4 antiviela atpazina tikai formu, kas atrasta piestiprināta pie plāksnēm smadzenēs," skaidro profesors Holtzmans.
Jau tiek veikti antivielu izmēģinājumi, kas varētu notīrīt plāksnes. Tomēr pētnieki norāda, ka daudzas no tām ir antivielas, kas saistās ar lielāko daļu toksisko nogulumu molekulu. Tādēļ tie var izraisīt ievērojamu imūno reakciju, kas iekaisina smadzenes.
Prof. Holtzmans saka, ka viņu cerība ir tāda, ka, izmantojot antivielas, kas smadzenēs saistās tikai ar APOE olbaltumvielām, viņiem joprojām var izdoties noņemt plāksnes, taču, “mazāk imūnās aktivācijas […] dēļ mēs, iespējams, neredzam nevēlamo pusi efekti. ”
Tagad viņš un viņa kolēģi sāk turpināt pētījumus, lai atklātu antivielas, kurām ir tāds pats efekts, kādu viņi redzēja pelēm un kuras ir droši lietot cilvēkiem.
"Noņemot plāksnes, ja mēs sākam pietiekami agri, mēs, iespējams, varēsim apturēt izmaiņas smadzenēs, kas izraisa aizmāršību, apjukumu un izziņas samazināšanos."
Prof. Deivids Holcmans
Daži no autoriem ir deklarējuši interesi par patentu, kas iesniegts kopā ar Denali Therapeutics, kurš palīdzēja izstrādāt antivielas un daļēji finansēja pētījumu. Profesors Holcmans konsultē arī uzņēmumā, tāpat kā vairākos citos biotehnoloģijas uzņēmumos.
