Reimatoīdais artrīts: zinātnieki aptur audu bojājumus
Cilvēkiem ar reimatoīdo artrītu ir bojāts imūnsistēmas mehānisms. Tās labošana varētu apturēt iekaisumu un audu bojājumus, ko slimība nodara sinoviālajiem audiem, kas savieno un aizsargā locītavas.
Šie bija secinājumi, pie kuriem nonāca Stenfordas Universitātes Medicīnas skolas zinātnieki Kalifornijā, parādot, kā eksperimentāls savienojums spēja novērst bojāto mehānismu reimatoīdā artrīta (RA) peles modelī.
Pētījums, kas tagad parādās žurnālā Dabas imunoloģija ziņo, kā pētnieki identificēja imūnsistēmas palīgu T šūnu vainu un kā tā maina viņu uzvedību.
Prof. Cornelia M. Weyand, kas ir imunoloģijas un reimatoloģijas vadītāja, ir pētījuma vecākā autore.
Viņa un viņas kolēģi paskaidro, ka tad, kad kļūdainas palīga T šūnas nonāk sinoviālos audos, tās izsauc agresīvas imūnās šūnas un izraisa normālu sinoviālo šūnu iekaisumu un iznīcināšanu.
Viņi veica testus ar pelēm ar cilvēka sinoviālo audu potzariem, kas bija iekaisuši pēc tam, kad cilvēkiem tika ievadītas palīg T-šūnas ar RA.
Eksperimentālais savienojums izslēdza kļūdainu mehānismu cilvēka palīga T šūnās un samazināja to iekaisuma iedarbību pelēm.
Komanda cer drīz sākt savienojuma vai kāda no tā atvasinājumu klīniskos izmēģinājumus ar cilvēkiem.
Reimatoīdais artrīts un imūnsistēma
RA ir slimība, kas izraisa locītavu pietūkumu, stīvumu un sāpes. Citi simptomi ir slikta dūša, nogurums un neregulāra drudzis.
Slimība skar apmēram 1 no 100 cilvēkiem. Lai gan tas var streikot jebkurā vecumā, tas ir biežāk sastopams gados vecākiem cilvēkiem. Arī sievietes to biežāk attīstās nekā vīrieši.
Eksperti nav precīzi pārliecināti, kas izraisa RA. Viņi tomēr ir secinājuši, ka tā ir autoimūna slimība, kad imūnsistēma uzbrūk veseliem audiem tāpat kā slimību baktērijām un vīrusiem.
RA gadījumā imūnsistēma atkārtoti uzbrūk sinovijai, kas ir mīksta locītavu odere, kas neļauj kauliem viens otru berzt.
Sinovijas iznīcināšana notiek arī osteoartrīta gadījumā. Tomēr šajā gadījumā kaitējums rodas nodiluma dēļ, kas pavada novecošanos.
Iekaisums, kas rodas RA gadījumā, var sabojāt arī citas ķermeņa daļas. Piemēram, tas var dubultot sirds slimību risku.
Prof. Weyand atzīmē, ka, lai gan esošās zāles var mazināt RA simptomus, tās neizlabo kļūdainās imūnās šūnas.
Viņa un viņas kolēģi uzzināja, ka kļūdainas palīgu T šūnas novirza savus iekšējos šūnu resursus no enerģijas iegūšanas uz “iekaisuma pēcnācēju armijas” ražošanu.
"Šī šūnu armija," skaidro prof. Veijands, "iziet no limfmezgliem, nokļūst sinoviālos audos, tur uzturas un izraisa iekaisuma bojājumus, kas ir reimatoīdā artrīta pazīme."
Bojātas šūnas novirza glikozes lietošanu
Nesenais pētījums balstās uz iepriekšējo darbu, kurā komanda novēroja noteiktas atšķirības veselīgu cilvēku un cilvēku ar RA palīgu T šūnās.
Piemēram, viņi pamanīja, ka RA palīgu T šūnās ir zems ATP līmenis, kas ir molekula, kuru visi šūnu procesi izmanto kā enerģijas vienības.
Tomēr, neskatoties uz zemu ATP līmeni, novirzītās šūnas sūta glikozi, lai palīdzētu veidot jaunus šūnu materiālus, nevis ražot vairāk ATP. Jaunu šūnu materiālu izgatavošana tikai rada papildu bojājumus.
Veseliem cilvēkiem palīgu T šūnas tā neuzvedas. Tas ir tāpēc, ka, sajūtot zemu ATP līmeni, viņi novirza glikozi uz vairāk ATP.
Mehānisms, kas palīdz T šūnām sajust zemu ATP, balstās uz molekulu, ko sauc par AMPK, kas uzrauga ATP un divu galveno produktu sadalījumu.
Kad ATP attiecība pret šiem sadalīšanās produktiem samazinās zem noteikta līmeņa, AMPK iedarbina slēdzi, kas novirza glikozi no šūnu materiālu izgatavošanas uz ATP degvielas ražošanu.
"Kad jūsu māja ir auksta," paskaidro prof. Veijands, "jums jāiemet baļķi kamīnā, nevis jāizmanto, lai uzceltu jaunu māju savā pagalmā."
Iemesls tam, kāpēc nav novērota ATP
Nesenajā pētījumā prof. Weyand un viņas komanda atklāja iemeslu, kāpēc AMPK nespēj pareizi uzraudzīt ATP palīgu T šūnās cilvēkiem, kuriem ir RA.
Viņi identificēja mehānismu, kas aktivizē AMPK. Mehānisms, kam jānotiek uz lizosomu virsmas, ietver nelielu ķīmisko vielu grupu, kas piestiprinās AMPK.
Lizosomas ir mazi maisi šūnās, kas spēlē vairākas dažādas lomas. Vienā lomā viņi rīkojas kā šūnu atkritumu pārstrādātāji. Viņi var veikt arī vairākus citus uzdevumus, pateicoties virknei receptoru, enzīmu, kanālu un dažādu citu olbaltumvielu, kuras viņi sporto uz ārējām membrānām.
Viena no lizosomu lomām ir ļaut AMPK iekļūt lielā virsmas proteīnu kompleksā. No turienes AMPK pēc tam var novirzīt glikozi atpakaļ, lai padarītu ATP palīgu T šūnās, kas nokritušās zem ATP sliekšņa.
Jaunajam pētījumam prof. Weyand un viņas komanda salīdzināja palīgu T šūnas no 155 cilvēkiem ar RA un tikpat daudz veseliem cilvēkiem. Viņi tos arī salīdzināja ar indivīdu šūnām ar cita veida autoimūnām slimībām.
Viņi atklāja, ka palīgu T šūnām no cilvēkiem ar RA, tiem, kuriem ir laba veselība, un tiem, kuriem ir citas autoimūnas slimības, visiem bija vienāds AMPK daudzums.
Tomēr atšķirība bija tāda, ka AMPK molekulas reimatoīdā artrīta palīgu T šūnās palika neaktīvas un neparādījās uz lizosomu virsmām.
Arī AMPK molekulām šajos paraugos ar RA trūka atšķirīgas iezīmes, kas bija veselīgo un citu autoimūno paraugu īpašībās. Viņu aizmugurē trūka miristīnskābes molekulu.
Mehānisma labošana
Pētnieki atklāja, ka reimatoīdā artrīta palīga T šūnās bija arī daudz zemāks fermenta NMT1 līmenis. Šis ferments palīdz piestiprināt miristīnskābi olbaltumvielu aizmugurējos galos.
Veicot turpmāku izmeklēšanu, komanda konstatēja, ka miristīnskābes "astes" palīdz piestiprināt AMPK uz lizosomu virsmas.
Kad pētnieki paaugstināja NMT1 līmeni reimatoīdo palīgu T šūnās, viņi atklāja, ka šūnas izdala mazāk iekaisuma molekulu.
Visbeidzot, komanda atklāja, ka eksperimentālais savienojums A769662 var aktivizēt AMPK pat tad, ja tas faktiski nav piestiprināts pie lizosomas virsmas.
Savienojums peles modelī “apvērsa” reimatoīdā artrīta palīgu T šūnu iekaisuma iznākumu. Tas arī samazināja palīgu T šūnu tendenci “iefiltrēties un sabojāt cilvēka sinoviālos audus pelēs”.
“Mēs zinām, kā šīs imūnās šūnas veicina viņu slikto izturēšanos. Un tagad mēs esam parādījuši, ka varam mainīt šo uzvedību un likt šīm šūnām rīkoties tā, kā vajadzētu. "
Prof. Cornelia M. Weyand
