Kā ģenētiskās atšķirības ietekmē bipolāru traucējumu risku?
Svaigas atziņas no nesen veiktā pētījuma par bipolāru traucējumu ģenētiku un bioloģiju varētu uzlabot novājinošā stāvokļa diagnostiku un ārstēšanu.
Tā secināja Kembridžas Masačūsetsas Tehnoloģiskā institūta (MIT) Pīčera Mācīšanās un atmiņas institūta zinātnieki, kuri veica jauno pētījumu.
Iepriekšējā darbā viņi jau bija parādījuši, ka olbaltumviela, ko sauc par kandidātplastiskuma gēnu 2 (CPG2), palīdz regulēt sinapses stiprumu smadzeņu ķēdēs. Sinapses ir savienotāji, caur kuriem nervu šūnas vai neironi nodod ķīmiskos signālus viens otram.
Jaunākajos pētījumos pētnieki atklāja, ka cilvēku ar bipolāriem traucējumiem smadzenēs bija neparasti zems CPG2 līmenis.
Viņi arī saistīja specifiskus variantus CPG2 gēnā ar disfunkciju sinapsēs. Šīs pašas ģenētiskās atšķirības notiek cilvēkiem ar bipolāriem traucējumiem.
Komanda ziņo par atklājumiem dokumentā, kas tagad ir iekļauts žurnālā Molekulārā psihiatrija.
"Tā ir reta situācija," saka vecākā pētījuma autore Elija Nedivi, kas ir MIT Bioloģijas, smadzeņu un kognitīvo zinātņu katedras profesore, "kur cilvēki ir spējuši saistīt mutācijas, kas ģenētiski saistītas ar paaugstinātu garīgās veselības traucējumu risku, ar pamatā esošo šūnu disfunkciju. ”
"Attiecībā uz bipolāriem traucējumiem tas varētu būt vienīgais," viņa piebilst.
Viņa un viņas kolēģi neierosina, ka viņu atklātie gēnu varianti patiešām izraisītu bipolārus traucējumus.
Tomēr viņi ierosina, ka šo īpašo ģenētisko atšķirību dēļ cilvēki varētu būt uzņēmīgāki pret bipolāriem traucējumiem.
Piemēram, laboratorijas modeļos viņi dažreiz novēroja sinapses disfunkciju ar kombinētiem, nevis atsevišķiem variantiem.
Bipolāri un CPG2 loma sinapsēs
Saskaņā ar Nacionālā garīgās veselības institūta datiem aptuveni 4,4 procentiem pieaugušo Amerikas Savienotajās Valstīs kādā dzīves posmā būs bipolāri traucējumi.
Cilvēkiem ar bipolāriem traucējumiem rodas mānijas un depresijas epizodes, kas izraisa ārkārtējas garastāvokļa, aktivitātes līmeņa un enerģijas izmaiņas.
Epizodes ir daudz smagākas nekā “kāpumi un kritumi”, kas ietekmē lielāko daļu cilvēku. Viņi var ļoti apgrūtināt ikdienas uzdevumu izpildi, sadzīvot ar cilvēkiem, mācīties un turpināt karjeru.
Bipolāri traucējumi ir galvenais invaliditātes cēlonis un augsts pašnāvības izraisītu nāves gadījumu skaits. Narkotikas ne vienmēr darbojas, un ne visi ar bipolāriem piedzīvos pilnīgu atveseļošanos starp epizodēm.
Prof. Nedivi un viņas komanda daudzus gadus pētīja sinapses.
Viņi atklāja, ka CPG2 ietekmē sinaptisko spēku, palīdzot regulēt ķīmisko signālu receptoru skaitu, kas iet starp neironiem.
Zems CPG2, kas saistīts ar bipolāriem traucējumiem
Gēns, kuram ir instrukcijas CPG2 pagatavošanai, ir Spectrin Repeat, kas satur kodola aploksnes proteīnu 1 (SYNE1).
Uzzinot, ka pētījumos bija saistīti varianti SYNE1 lai paaugstinātu bipolāru traucējumu risku, komanda nolēma izpētīt pamatā esošo bioloģiju, ņemot vērā savus secinājumus par CPG2.
Pētnieki sāka, pārbaudot pēcnāves smadzeņu audus no dažādām smadzeņu bankām.
Paraugus nāca no cilvēkiem, kuri bija saņēmuši bipolāru traucējumu vai citu psihisku traucējumu diagnozi, kuriem ir daži tā simptomi, piemēram, šizofrēnija vai smaga depresija. Viņi arī pārbaudīja paraugus no personām, kurām nebija neviena no šiem nosacījumiem.
Pārbaudes atklāja, ka tikai smadzeņu audos no cilvēkiem ar bipolāriem traucējumiem CPG2 bija ievērojami mazāk.
Bipolāri paraugi neuzrādīja zemāku citu olbaltumvielu līmeni, kas, kā zināms, spēlē lomu sinaptiskajās funkcijās: zemāks bija tikai CPG2.
"Mūsu secinājumi," raksta autori, "parāda specifisku korelāciju starp zemu CPG2 līmeni un [bipolāru traucējumu] sastopamību, kas nav kopīga ar šizofrēniju vai smagas depresijas pacientiem."
Meklēt saites uz SYNE1 variantiem
Pēc tam pētnieki meklēšanai izmantoja dziļas sekvencēšanas rīkus SYNE1 varianti bipolāru smadzeņu audu paraugos, kas bija parādījuši samazinātu CPG2 līmeni.
Viņi koncentrējās uz gēna reģioniem, kas kontrolē CPG2 ekspresiju un līdz ar to arī daudzumu, ko šūnas rada.
Atsevišķā vingrinājumā viņi arī meklēja genomu arhīvus, lai identificētu variantus CPG2 kodējošajos reģionos SYNE1. Atšķirības šajā kodēšanā var ietekmēt olbaltumvielu struktūru un funkcijas.
Eksperimentos ar kultivētiem neironiem komanda pārbaudīja abu veidu variantu šūnu iedarbību: tiem, kas atrodas CPG2 izteiksmi mainošajā SYNE1 un tie, kas atrodas olbaltumvielu kodēšanas reģionā.
Efekti no atsevišķiem un kombinētiem variantiem
Rezultāti parādīja, ka dažiem izteiksmi mainošajiem gēnu variantiem nebija ietekmes uz CPG2 līmeni, bet citi to būtiski izmainīja.
Komanda atrada arī divus pāru variantu piemērus, kas samazināja CPG2 izteiksmi, bet kuriem nebija ietekmes kā atsevišķiem variantiem.
Eksperimentos ar olbaltumvielu kodēšanas variantiem bija arī virkne rezultātu. Šie identificēja SYNE1 atšķirības, kas īpašos veidos mainīja CPG2 struktūru vai funkciju.
Piemēram, viens SYNE1 variants samazināja CPG2 spēju piestiprināties pie “muguriņām”, kas satur ierosinošas sinapses, bet cits pasliktināja receptoru ciklisko darbību sinapsēs.
Secinājumi atklāj, cik specifiski SYNE1 atšķirības, kas rodas cilvēkiem ar bipolāriem traucējumiem, var izjaukt olbaltumvielu darbību, kurai ir galvenā loma savienojumos smadzeņu ķēdēs.
Tagad ir vajadzīgi turpmāki pētījumi, lai noteiktu, kā no šādiem šūnu traucējumiem var attīstīties bipolāri traucējumi.
Prof. Nedivi un viņas komanda plāno pārbaudīt dažu variantu ietekmi uz dzīvnieku uzvedību. Viņi arī vēlas rūpīgāk aplūkot dažus traucētos šūnu procesus un to, kā viņi tos varētu novērst.
Paralēli šiem pētījumiem viņi turpinās pētīt cilvēka paraugus, lai uzzinātu vairāk par specifiskajiem gēnu variantiem un to saistību ar bipolāru traucējumu risku un attīstību.
