Krūts vēzis: Aptaukošanās var kavēt dažas ārstēšanas metodes
Aptaukošanās var būt iemesls tam, ka daži vēži kļūst izturīgi pret zālēm, kuru mērķis ir apturēt jaunu asinsvadu veidošanos, kas veicina audzēja augšanu, liecina nesenie pētījumi, kurus vadīja Masačūsetsas Bostonas Vispārējā slimnīca.
Tagad žurnālā publicētajā rakstā Zinātnes tulkošanas medicīna, pētnieki paskaidro, kā aptaukošanās un ar to saistītie molekulārie faktori var veicināt izturību pret anti-angiogēniem inhibitoriem krūts vēža gadījumā.
Anti-angiogēna terapija - kas paredzēta, lai novērstu asinsvadu, kas baro audzējus, augšanu, cilvēkiem ar krūts un citu vēzi liecina par atšķirīgiem rezultātiem.
Ir arī labi zināms, ka aptaukošanās rada daudzu vēža veidu, tostarp krūts vēža, risku.
Jaunais pētījums ir pirmais, kas parāda saikni starp šiem diviem “novērojumiem”. Tas piedāvā arī dažus molekulārus mērķus, kas varētu uzlabot reakciju uz ārstēšanu ar antiangiogēniem inhibitoriem.
"Kopā," skaidro vadošā pētījuma autore Dr. Joao Incio no Masačūsetsas Vispārējās slimnīcas Radiācijas onkoloģijas departamenta, "mūsu klīniskie un preklīniskie rezultāti liecina, ka aptaukošanās veicina krūts vēža rezistenci pret anti-asinsvadu endotēlija augšanas faktora terapiju, ražojot vairākus iekaisuma un pro-angiogēnie faktori, atkarībā no vēža apakštipa. ”
"Mērķauditorijas atlase šiem rezistences faktoriem," viņš turpina, "var atjaunot anti-angiogēnas terapijas izmantošanu krūts vēža ārstēšanā."
Angiogeneze un tās inhibīcija
Angiogeneze ir dabisks ķermeņa process, kas atjauno un audzē asinsvadus. Daži ķīmiskie signāli stimulē procesu, un daži ķīmiskie signāli to kavē. To līmenis parasti tiek turēts līdzsvarā, lai asinsvadus veidotu tikai tad, kad un kur tas nepieciešams.
Šiem procesiem ir galvenā loma arī vēža gadījumā. Bez īpašas asinsapgādes audzēji nevar augt un izplatīties. Tomēr viņi to dara, jo rada arī ķīmiskus signālus, kas izraisa angiogenēzi, kā rezultātā izaug asinsvadi, kas uztur barību ar skābekli un barības vielām.
Angiogenezes inhibitori ir zāles, kas paredzētas, lai traucētu angiogenezē iesaistītos ķīmiskos signālus. Viena no šīm zālēm bloķē asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF), signalizācijas molekulu, kas izraisa jaunu asinsvadu augšanu, kad tā saistās ar olbaltumvielām uz šūnu virsmām.
Tomēr Dr Incio un viņa kolēģi atklāja, ka aptaukošanās "veicina izturību pret VEGF inhibitoru terapiju", mainot audzēju ķīmiskos signālus. Viņi atzīmē, ka tas palielina "interleikīna-6 [IL-6] un, iespējams, arī fibroblastu augšanas faktoru 2 [FGF-2] audzēja mikrovidē".
Komanda arī atklāja - izmantojot “vēža peles modeļus ar aptaukošanos un bez tās” -, ka izturību pret VEGF inhibitoriem var pārvarēt, izmantojot “atbilstošu kombinēto terapiju”.
Aptaukošanās, anti-VEGF terapija krūts vēža gadījumā
Pētnieki sāka izmeklēšanu, analizējot klīniskā pētījuma rezultātus, kurā 99 cilvēkiem ar krūts vēzi pārbaudīja anti-VEGF zāles bevacizumabu ar ķīmijterapiju un bez tās.
Agrīnu klīnisko pētījumu daudzsološie rezultāti bija ļāvuši paātrināt zāļu apstiprināšanu metastātiska krūts vēža ārstēšanai Amerikas Savienotajās Valstīs. Bet apstiprinājums pēc tam tika atsaukts pēc tam, kad turpmākajos pētījumos netika atrasti pierādījumi par ieguvumu ilgtermiņa izdzīvošanai.
Izmēģinājums, kuru izmeklēja Dr Incio un viņa kolēģi, parādīja, ka bevacizumabs gūst labumu tikai nelielai daļai cilvēku.
Kad pētnieki analizēja izmēģinājuma datus, viņi atklāja, ka cilvēkiem, kuru ķermeņa masas indekss (ĶMI) bija 25 vai lielāks - tas ir, ja viņi ietilpst liekā svara vai aptaukošanās kategorijā, diagnosticējot, viņiem bija lielāki audzēji.
Vidēji šiem cilvēkiem bija audzēji, kas bija par 33 procentiem lielāki nekā tiem, kuru ĶMI bija zem 25 gadu vecuma.
Turklāt audu paraugi no cilvēkiem, kuriem bija vairāk ķermeņa tauku, atklāja, ka viņu audzējiem ir mazāka asins piegāde, kas, kā zināms, samazina ķīmijterapijas sekas.
Turpmāka pārbaude parādīja, ka cilvēkiem ar augstāku ĶMI ir lielāks divu molekulu cirkulācijas līmenis: IL-6, kas veicina iekaisumu, un FGF-2, kas veicina angiogenēzi.
Bija arī pierādījumi, ka šie faktori bija tauku šūnās un blakus esošajās audzēju šūnās.
IL-6 un FGF-2 loma peles modeļos
Nākamajā pētījuma posmā pētnieki centās apstiprināt šos atklājumus krūts vēža peles modeļos gan ar aptaukošanos, gan bez tās. Viņi izmantoja divus modeļus: vienu no krūts vēzi, kas pozitīvi ietekmē estrogēna receptoru (ER), un otru - trīskāršu negatīvu krūts vēzi.
Aptaukošanās pelēm viņi atklāja, ka audzēja mikro vide - kurā bija daudz tauku šūnu un kurā bija samazināts skābekļa līmenis - slikti reaģēja uz anti-VEGF ārstēšanu. Molekulārā līmenī atbildes reakcijas atšķīrās atkarībā no krūts vēža apakštipa.
Piemēram, aptaukošanās pelēm ar ER pozitīvu krūts vēzi tauku šūnās un dažos imūno šūnu veidos bija lielāks vairāku iekaisumu veicinošu un pro-angiogēnu molekulu līmenis, ieskaitot IL-6.
Pētnieki atklāja, ka, bloķējot IL-6 ER-pozitīvām aptaukošanās pelēm, dzīvnieku reakcija uz anti-VEGF terapiju uzlabojās un atbilda liesajām pelēm.
Aptaukošanās pelēm ar trīskāršu negatīvu krūts vēzi savukārt bija augstāks FGF-2, bet ne IL-6 līmenis. Viņu gadījumā FGF-2 bloķēšana paaugstināja viņu reakciju uz ārstēšanu ar liesām pelēm.
Nevienas no šīm molekulām bloķēšana liesās pelēs ar jebkura veida krūts vēzi neuzlaboja viņu reakciju uz anti-VEGF ārstēšanu.
"Šis ir pirmais pētījums, kurā ierosināts, ka marķieri, piemēram, ķermeņa masas indekss, varētu palīdzēt personalizēt anti-VEGF terapiju, bloķējot tādas molekulas kā IL-6 vai FGF-2 pacientiem ar lieko svaru vai aptaukošanos."
Dr Joao Incio
Zinātnieki atzīmē, ka jau ir pieejami vairāki abu ceļu inhibitori. Piemēram, lai savos eksperimentos inhibētu FGF-2, viņi izmantoja plaši lietoto diabēta medikamentu metformīnu, kas ir izrādījis daudzsološu palēninājumu dažu vēža gadījumu augšanai.
