Vēzis: atrasts jauns mērķis pret zāļu izturīgiem audzējiem
Rapamicīnam un tā iedarbojošām zālēm ir ierobežota iedarbība pret daudziem vēža veidiem, jo to audzēji ir izturīgi pret tiem. Šūnu augšanas mehānisma atklāšana varētu radīt jaunas zāles, kas pārvarētu šo pretestību dažos vēža gadījumos.
Mehānisms ietver iepriekš nezināmu olbaltumvielu kompleksu, ko sauc par rapamicīna 3. kompleksa zīdītāju mērķi (mTORC3).
Zinātnieki no Sv. Jūdas Bērnu izpētes slimnīcas Memfisā, Teksasas štatā, nejauši saskārās ar to, kad veica eksperimentu.
Viņu pētījums ir papīra priekšmets, kas tagad parādās žurnālā Zinātnes attīstība.
"Šis jaunais komplekss," skaidro vecākais pētījuma autors Džerards C. Grosvelds, kurš ir slimnīcas ģenētikas nodaļas priekšsēdētājs, "nav bijis neviena radara ekrānā, kaut arī mTOR kompleksi ir pētīti pēdējos 25 gadus."
Viņš un viņa komanda šo atklājumu raksturo kā “paradigmas maiņu” mūsu izpratnē par svarīgu šūnu augšanas mehānismu un paziņo, ka tas piedāvā “jaunu mērķi pretvēža zāļu attīstībai”.
Šūnu augšanas regulators
Rapamicīna (mTOR) fermenta zīdītāja (vai mehānisma) mērķis ir galvenā loma izšķirošo šūnu procesu kontrolē; tas regulē augšanu un uztur to līdzsvara stāvoklī.
Nenormāla mTOR aktivācija parādās kā faktors slimību “pieaugošajā skaitā”; kā arī vēzis, tie ietver neirodeģenerāciju, 2. tipa cukura diabētu un aptaukošanos.
Vēža gadījumā patoloģiska mTOR aktivācija veicina audzēja augšanu. Rapamicīns, kā arī zāles, kas darbojas tāpat kā pazīstamas kā rapalogi, ir paredzētas, lai to apturētu, bloķējot mTOR.
Tomēr lielākajai daļai rapalogu ir ierobežota ietekme uz vēzi, jo audzēja šūnas ir izturīgas pret tiem.
Zinātnieki jau bija atklājuši, ka mTOR plaši ietekmē divus lielus olbaltumvielu kompleksus: mTORC1 un mTORC2.
Tomēr Grosvelds un viņa komanda nesen atrada pierādījumus, kas liecina, ka varētu būt trešais mTOR olbaltumvielu komplekss un ka transkripcijas faktora olbaltumviela, ko sauc par ETV7, to samontēja.
Eksperiments, kas to ieteica, atklāja arī to, ka pārāk aktīvs ETV7 bija saistīts ar pārāk aktīvu mTOR.
ETV7 montē mTORC3
Pārmeklējot vairākus genomiskā vēža datu avotus, pētnieki atklāja, ka ETV7 vairākos vēža veidos lielos gadījumos ir nenormāli pārspīlēts.
Komanda atrada ETV7 pārmērīgu izpausmi, piemēram, akūtā mieloīdo leikēmijas, akūtās limfoblastiskās leikēmijas, “bērnu cieto audzēju”, bērnu smadzeņu audzēja veida, ko sauc par medulloblastomu, un aknu vēža gadījumā.
Pēc tam viņi veica šūnu kultūras testus un atklāja, ka ETV7 izraisīja mTOR pārmērīgu aktivitāti un tas paātrināja šūnu augšanu.
Tomēr zinātniekus mistificēja fakts, ka ETV7, šķiet, to nedarīja kā daļu no olbaltumvielu kompleksiemTORC1 vai mTORC2.
Galu galā pēc vēl viena eksperimentu kopuma viņi atklāja, ka ETV7 organizē atšķirīga mTOR olbaltumvielu kompleksa montāžu, kam viņi piešķīra nosaukumu mTORC3.
Rapamicīna rezistences noņemšana
Šie eksperimenti apstiprināja, ka ne mTORC1, ne mTORC2 nesatur ETV7, un parādīja, ka mTORC3 ir pilnīgi izturīgs pret rapamicīnu.
Pēc tam zinātnieki parādīja, ka, izdzēšot ETV7 audzēja šūnās, kas bija izturīgas pret rapamicīnu, viņi kļuva neaizsargāti pret šo narkotiku.
Pēdējais testu kopums ar pelēm, kas ģenētiski pārveidotas, lai attīstītu audzējus muskuļos, parādīja, ka mTORC3 ražošana audzējus padarīja agresīvākus un paātrināja to augšanu.
Pētnieki tagad plāno atrast zāles, kas bloķē mTORC3, mērķējot uz ETV7. Viņi ierosina, ka, apvienojot šādas zāles ar tām, kas vērstas pret mTORC1 un mTORC2, daudzi vēži varētu būt neaizsargāti pret rapalogiem, kuri citādi ir izturīgi pret tiem.
"Mēs esam izstrādājuši pamatotus datus par mTORC3 esamību, un tagad mēs cenšamies izolēt un identificēt kompleksa komponentus."
Džerards C. Grosvelds
