Vēža šūnu izdzīvošanas stratēģija ir pieveikta ar jaunu pieeju
Daži vēži cīnās ar regulāru ārstēšanu, piemēram, ķīmijterapiju vai staru terapiju, pateicoties dažādām izdzīvošanas “stratēģijām”. Bet, manipulējot ar šūnu procesiem, zinātnieki tagad ir atraduši veidu, kā apiet vienu no vēža pašsaglabāšanas mehānismiem.
Autofāgija - termins, kas grieķu valodā nozīmē “sevis norīšana” - parasti ir šūnu veids, kā uzturēt kārtību un funkcionēt.
Tas ir saistīts ar faktu, ka, aktivizējot autofāgiju, šūnas sadala elementus, kas vairs nav noderīgi, un “pārstrādā” materiālu atkārtotai izmantošanai.
Ir pierādīts, ka šim procesam ir sarežģīta ietekme uz vēža šūnām; dažreiz tas palīdz tos iznīcināt, bet citreiz tas palīdz viņiem uzplaukt.
Viens no veidiem, kā vēža šūnas izmanto autofāgiju “savās interesēs”, ir izvairīšanās no apoptozes jeb šūnu nāves.
Apoptoze un autofāgija abas balstās uz līdzīgiem mehānismiem, lai sadalītu šūnu materiālu, kas vairs nav noderīgs. Bet, kamēr apoptoze šo izjaukšanu veic līdz galam, galu galā izraisot šūnas nāvi, autofāgijā nāve tiek atlikta, pārstrādājot daļu šūnu materiāla.
Daudzos gadījumos pētnieki ir atklājuši, ka ķīmijterapija un staru terapija var palielināt autofāgijas klātbūtni vēža šūnās, kas faktiski ļauj viņiem pāriet uz “pārtraukuma” režīmu, kas viņiem palīdz izvairīties no šūnu nāves un vēlāk atsākt savu darbību.
Kamēr pētnieki ir pētījuši autofagijas inhibitoru nozīmi apoptozes veicināšanā, pamatā esošie mehānismi, kas ļauj šūnu nāvei notikt, kad šis pārstrādes process tiek kavēts, palika neskaidri.
Tagad pētnieki no Kolorādo Universitātes Vēža centra Aurorā ir sākuši atklāt dažus no šiem mehānismiem, kas arī ļāva viņiem izstrādāt jaunu stratēģiju, lai apietu audzēja šūnu autofāgiju un efektīvāk izraisītu viņu nāvi.
Pētījuma rezultāti, kuru vadīja Endrjū Torburns, tagad ir publicēti žurnālā Attīstības šūna.
Autofāģija kā “apturēta animācija”
Jaunajā pētījumā pētnieki paskaidro, ka līdz šim noslēpumainā saikne starp autofāgiju un apoptozi ir transkripcijas faktors FOXO3a, kas ir olbaltumviela, kurai līdzi ir “instrukcijas” tam, kam jānotiek šūnu līmenī.
"Problēma," saka Thorburn, "ir šāda: daudzas pretvēža ārstēšanas metodes vēža šūnas noved pie nāves robežas. Bet šūnas izmanto autofagiju, lai pārietu uz sava veida apturētu animāciju, apturot, bet nemirstot. ”
"Mēs nevēlamies, lai vēža šūnas apstātos; mēs gribam, lai viņi nomirst. Mēs parādām, ka FOXO3a var radīt atšķirību starp šiem diviem rezultātiem. ”
Endrjū Torburns
Izrādās, ka FOXO3a ir galvenā loma šūnu homeostāzē, kas saistīta ar autofāgiju, tas ir, tas palīdz regulēt šo procesu. Interesanti, ka autofāgija arī palīdz regulēt šī transkripcijas faktora līmeni.
Citiem vārdiem sakot, kad tiek palielināta autofagijas klātbūtne, FOXO3a līmenis pazeminās, un, kad autofāgija tiek noregulēta, tiek ražots vairāk FOXO3a, tādējādi veicinot šūnu pārstrādes procesu. Tas nozīmē, ka autofāgija paliek nemainīgā līmenī, dažreiz neskatoties uz ķīmijterapijas zāļu iedarbību.
Iepriekšējie pētījumi, kas tika veikti Thorburn laboratorijā, atklāja, ka cits proteīns, kas pazīstams kā PUMA, ir galvenais, lai šūnas "pateiktu", kad pašiznīcināties. Tagad Thorburn un komanda ir arī atklājuši, ka FOXO3a var palielināt gēna izpausmi, kas virza PUMA ražošanu.
Ilgs stāsts, kad tiek kavēta autofāgija, tiek ražots vairāk FOXO3a, un, kad tas notiek, paaugstināts FOXO3a līmenis palīdz atkal palielināt autofāgijas klātbūtni vēža šūnās. Bet tajā pašā laikā transkripcijas faktors palielina PUMA klātbūtni, kas virza šūnu nāvi.
Mehānisms iesaka kombinētu terapiju
Pēc šiem atklājumiem zinātnieki bija ieinteresēti uzzināt, vai viņi varētu izmantot šos mehānismus, lai padarītu vēža šūnas neaizsargātākas pret apoptozi. Viņu stratēģija ietvēra autofagijas inhibitoru lietošanu kopā ar audzēju nomācošām zālēm, ko sauc par Nutlin.
Lai gan ir zināms, ka zāles kavē vēža šūnu augšanu, tās nebija saistītas ar šūnu nāves izraisīšanu. Tātad, pētnieki vēlējās uzzināt, vai, savienojot to ar autofagijas inhibitoriem, apoptoze tiks stimulēta efektīvāk.
Iemesls, kāpēc Thorburn un viņa kolēģi nolēma pārbaudīt abas terapijas saskaņoti, ir tas, ka ir zināms, ka gan autofāgijas inhibīcija, gan Nutlin palielina PUMA ražošanu, lai gan viņi to dara caur neatkarīgiem kanāliem: attiecīgi FOXO3a un transkripcijas faktoru, kas pazīstams kā p53.
"Tas, ko mēs vēlējāmies redzēt," saka pirmais autors Brents Ficvalders, "vai šīs divas lietas kopā - Nutlin kopā ar autofagijas inhibīciju - palielinātu PUMA pāri augšanas inhibīcijas punktam un faktiskai šūnu nāvei."
Analizējot virkni testu, kas veikti ar šūnu kultūrām un vēža audzēju peles modeļiem, pētnieki bija priecīgi redzēt, ka šī stratēģija darbojās tā, kā viņi cerēja.
"Rezultāts bija tāds, ka mēs pārveidojām zāles, kas varētu palēnināt audzēja augšanu, bet nevarēja nogalināt vēža šūnas, par tādu, kas tagad iznīcina šūnas."
Endrjū Torburns
Šie atklājumi, piebilst pētnieki, varētu radīt pamatu turpmākajiem klīniskajiem pētījumiem, pārbaudot šo kombinēto ārstēšanu, lai apstiprinātu tā iedarbību.
