Šīs zāles neizdevās ārstēt vēzi, bet tas varēja uzlabot demenci
Demenci - jumta terminu dažādiem neirodeģeneratīviem stāvokļiem, kas saistīti ar atmiņas zudumu un citiem kognitīvo traucējumu veidiem, ir grūti ārstēt, jo tās cēloņi joprojām nav zināmi. Pētnieki tomēr gūst rūpīgu progresu.
Dr Kenets Kosiks, Kalifornijas Universitātes (UC) Harrimanas neirozinātņu profesors Santabarbara nesen vadīja ekspertu komandu, kas koncentrējās uz zināmu zāļu lietošanu, lai ārstētu olbaltumvielu, ko sauc par “tau”, toksisko uzkrāšanos smadzenēs. .
Parasti tau proteīniem ir nozīme mikrotubulu stabilizācijā. Tie ir aksonu elementi, “stublāji”, kas saista neironus (smadzeņu šūnas) un ļauj tiem sazināties.
Varētu “domāt par [tau olbaltumvielām] kā saitēm uz dzelzceļa sliedēm, kas satur mikrocauruļu sliedes kopā,” skaidro Dr. Kosiks.
Tomēr, iespējams, mutācijas rezultātā tau olbaltumvielas dažreiz nepareizi sadalās, kas nozīmē, ka tās kļūst lipīgas un slikti šķīstošas, “aizsprosto” savienojumus starp smadzeņu šūnām.
Šīs izmaiņas atbilst demences formas attīstībai, ko sauc par “frontotemporālo demenci”, kas ietekmē smadzeņu temporālo un frontālo daivu, kā rezultātā tiek traucēta emocionālā izpausme, uzvedība un lēmumu pieņemšanas spējas.
“Pacientiem sākotnēji šajā stāvoklī nav ļoti daudz atmiņas problēmu, ja tādas ir. Viņiem ir tendence uzrādīt vairāk psihiatrisku problēmu, bieži vien ar impulsīvām personībām, kurās viņi izturas neatbilstoši, ”atzīmē doktors Kosiks.
Jauna demences terapijas iespēja
Šajā pētījumā Dr. Kosika komanda savāca ādas šūnu paraugus no indivīdiem, kuriem bija mutētas tau formas. Tad laboratorijā zinātnieki pārveidoja šīs parauga šūnas cilmes šūnās un pēc tam neironos, lai viņi varētu izsekot, kāda veida ģenētiskās mutācijas varētu ietekmēt tau.
Secinājumi, par kuriem pētnieki ziņo žurnālā Zinātnes tulkošanas medicīna, norādīja, ka trīs gēni tau mutācijās uzrādīja disregulācijas.
Tomēr no šiem trim gēniem komanda koncentrējās uz vienu - RASD2 - kas virza enerģiju ražojošo molekulu, ko sauc par GTPāzēm, aktivitāti.
"Cilvēki jau bija runājuši par šo gēnu kā iespējamu saistītu ar Hantingtona slimību, kas ir vēl viena neirodeģeneratīva slimība," skaidro Dr Kosiks, piebilstot, ka RASD2 un vēl viens līdzīgs gēns, ko sauc RAS ir piesaistījuši lielu pētnieku uzmanību, jo šķiet, ka viņi reaģē uz narkotikām.
"Ir zāles, potenciālās zāles vai mazas molekulas, kas var ietekmēt šī gēna līmeni," atzīmē Dr. Kosiks.
Studējot RASD2, pētniekus ieinteresēja GTPase ar nosaukumu RHES, kuru šis gēns kodē. Tomēr, lai gan RHES darbība kā olbaltumviela ir parastā pētījumu uzmanības centrā, komandu interesēja citi šīs GTPāzes aspekti.
"Tas, uz ko mēs galu galā koncentrējāmies, bija fakts, ka šis proteīns un visi tā ģimenes locekļi ir ļoti interesanti piesaistīti šūnas membrānai," saka Dr. Kosiks.
Viņš skaidro, ka RHES piestiprinās šūnu membrānu iekšpusē caur oglekļa ķēdi, kas pazīstama kā “farnesilgrupa”. Zinātnieki pieķeršanās procesu dēvē par “farnesilēšanu”.
Darbs ar esošo narkotiku
"Ir ferments, ko sauc par farnesiltransferāzi, kas paņem šo olbaltumvielu RHES un piestiprina pie membrānas, un mēs nolēmām koncentrēties uz šo reakciju," saka Dr. Kosiks, atzīstot, ka "[tas] bija mazliet lēciens uz iet virzienā. ”
Iepriekšējie pētījumi par farnesiltransferāzi ir koncentrēti uz farnesilēšanas traucēšanu, izvirzot hipotēzi, ka šī darbība varētu palīdzēt ārstēt vēža audzējus. Faktiski “[izrādās, ka šīs kategorijas zāles, ko sauc par farnesiltransferāzes inhibitoriem, ir pārbaudītas cilvēkiem,” norāda doktors Kosiks.
Viņš atzīmē, ka šīs zāles ir "drošas", lai gan "tās nedarbojās vēža gadījumā". Vai farnesiltransferāzes inhibitori tomēr varētu darboties kā demences ārstēšana? To noteica UC Santabarbaras pētnieki.
Viņi izmēģināja narkotiku, kas bija neveiksmīga kā vēža ārstēšana - Lonafarnib - demences peles modeļos, un šis mēģinājums bija daudzsološs. Peles, kurām 10. nedēļā bija nepatiesa uzvedība, 20. nedēļā izturējās normāli.
Skenējot grauzēju smadzenes, zinātnieki atklāja, ka zāles ir apturējušas iekaisumu un audu bojājumus smadzenēs. Tas arī bija ievērojami samazinājis tau jucekļu skaitu - šie lipīgie uzkrājumi faktiski visi bija aizgājuši hipokampā, smadzeņu reģionā, kam ir visbūtiskākā loma atmiņas atsaukšanā.
“Zāles ir ļoti interesantas. Šķiet, ka tam ir selektīva ietekme tikai uz tau formām, kas ir predisponētas neirofibrilāru jucekļu veidošanai, ”novēro doktors Kosiks.
Daudzsološs, bet šobrīd neierobežots
Lai nodrošinātu, ka Lonafarnib rīkojās, uzbrūkot farnesilētajam RHES, pētnieki apskatīja citu demences peļu modeļu kopumu, kurā viņi aktivizēja gēnu, kas bloķē RHES ražošanu.
Šajā gadījumā peļu uzvedība uzlabojās tāpat kā ar Lonafarnib terapiju, kas pierāda, ka zāļu iedarbība uz farnesilēto RHES ir atbildīga par tās priekšrocībām.
"Tas liek mums domāt, ka, lai gan zāles patiešām ir vispārējs farnesiltransferāzes inhibitors, viens no veidiem, kā tas faktiski darbojas, ir īpaši vērsts uz RHES farnesilēšanu. Un, par laimi, citi farnezila kavējumi, ko tā arī dara, nav toksiski. "
Dr Kenets Kosiks
Tagad UC Santa Barbaras zinātnieki ir ieinteresēti veikt savus pētījumus nākamajā solī un meklē iespēju organizēt pirmos klīniskos izmēģinājumus ar brīvprātīgajiem cilvēkiem.
Pirmais solis no šejienes, kā skaidro komanda, būtu nodrošināt, ka zāles var iekļūt cilvēka smadzenēs un sasniegt mērķi: farnesilēto RHES neironos.
Tomēr pētnieki jau tagad saskaras ar lielu šķērsli, jo Lonafarnib veidotāji pašlaik testē zāles citai indikācijai, proti, kā ārstēšanu ģenētiskiem traucējumiem, ko sauc par progeria.
Tādējādi Lonafarnib ir aizliegts, līdz šī izmēģinājuma rezultāti ir sasniegti un zāles saņem apstiprinājumu. "Tas ir liels izaicinājums," atzīst doktors Kosiks.
