Jaunas cilmes šūnas varētu "vispārēji pārstādīt"
Pārstādīšana bieži ir krīzes situācija, jo globāli trūkst ziedoto orgānu, bet arī tāpēc, ka pastāv liels risks, ka saņēmēja ķermenis noraidīs ziedoto orgānu vai transplantētos audus. Jauna veida “universālās” cilmes šūnas varētu atrisināt dažus no šiem jautājumiem.
Kalifornijas Universitātes (UC), Sanfrancisko, nesenie centieni pētnieki ir koncentrējušies uz ģenētiski modificētām pluripotentām cilmes šūnām, kas spētu apiet ķermeņa imūno reakciju un tādējādi novērst aizkavēšanu.
Līdz šim, lai apietu jautājumu par ziedoto audu trūkumu, zinātnieki ir izveidojuši cilmes šūnas no nobriedušām, pilnībā attīstītām šūnām, kuras tās savāc no tās pašas personas, kurai nepieciešama transplantācija. Viņi sauc šīs “inducētās pluripotentās cilmes šūnas” (iPSC).
Ar iPSCs zinātnieki cer mazināt iespēju, ka ķermenis noraidīs šīs šūnas - kas vēlāk specializēsies un ieies viņu jaunajā lomā -, jo saņēmēja imūnsistēma mēdz donora audus “iezīmēt” kā potenciālu patogēnu un rīkoties pret tiem.
Tomēr pat šis ceļš ir bijis daudz šķēršļu, un, pārsteidzoši, pat cilmes šūnas, kuras speciālisti ir izstrādājuši no paša cilvēka šūnām, regulāri saskaras ar noraidījumu.
Turklāt iPSC procesus ir grūti vadīt, un joprojām ir grūtāk atkārtot veiksmīgus mēģinājumus.
“Ar iPSC tehnoloģiju ir daudz problēmu, taču lielākie šķēršļi ir kvalitātes kontrole un reproducējamība. Mēs nezinām, kas padara dažas šūnas pārprogrammējamas, taču lielākā daļa zinātnieku piekrīt, ka to vēl nevar droši izdarīt, "atzīmē Dr. Tobias Deuse, jaunā autora, kas parādās žurnālā, vadošais autors. Dabas biotehnoloģija.
"Tāpēc ir atteikta no lielākās pieejas individualizētām iPSC terapijām," norāda Dr Deuse.
Tagad pirmo reizi UC Sanfrancisko zinātnieki uzskata, ka, iespējams, ir atraduši risinājumu, izmantojot citu pieeju, kas rada jaunas, "universālas" cilmes šūnas, kas ir pluripotentas. Tas nozīmē, ka viņi var diferencēties jebkurā konkrētā šūnā - un tie neizraisīs imūno reakciju no uztvērēja ķermeņa.
Izstrādāt perfektu cilmes šūnu
"Zinātnieki bieži izceļ pluripotentu cilmes šūnu terapeitisko potenciālu, kas var nobriest jebkuros pieaugušos audos, taču imūnsistēma ir bijis galvenais šķērslis drošai un efektīvai cilmes šūnu terapijai," skaidro Dr Deuse.
Turklāt, kā piebilst vecākā autore Dr. Sonja Schrepfer, lai gan "[mēs varam ievadīt zāles, kas nomāc imūnās aktivitātes un padara noraidīšanu mazāk ticamu, [...] šie imūnsupresanti pacientus padara jutīgākus pret infekcijām un vēzi."
Lai mēģinātu pārvarēt šos trūkumus, UC Sanfrancisko komanda izmantoja gēnu rediģēšanas paņēmienu, ko viņi sauc par CRISPR-Cas9, un viņi modificēja pat trīs gēnu aktivitāti, lai “aizsargātu” jaunās cilmes šūnas no imūnsistēmas un ļautu ķermenis tos vieglāk pieņemt.
Pētnieki pārbaudīja šīs nesen izmainītās cilmes šūnas peļu modeļos, kurus viņi izstrādāja, lai simulētu saņēmēju ķermeņus ar tendenci noraidīt transplantācijas - īpašību, ko viņi sauc par “nesaderību ar histokompatibilitāti” - un ar pilnībā funkcionējošu imūnsistēmu.
"Šī ir pirmā reize, kad kāds ir izveidojis šūnas, kuras var vispārēji pārstādīt un izdzīvot imūnkompetentos recipientos, neizraisot imūnreakciju," saka Dr Deuse.
Konkrētāk, komanda sāka savu cilmes šūnu inženierijas procesu, izdzēšot divus gēnus, kas kontrolē olbaltumvielu komplekta aktivitāti - galveno histocompatibility complex (MHC) I un II klasi -, kas sūta signālus imūnsistēmai un var izraisīt imūnsistēmu. atbildi.
Šis pirmais solis bija intuitīvs - šūnas, kurās nav gēnu, kas kodē MHC olbaltumvielas, nespēj izstarot signālu, kas tos “uzlīmē” kā “svešus aģentus” imūnsistēmai.
Tomēr šādas šūnas nesaņem “bezmaksas caurlaidi”. Gluži pretēji, tie kļūst par specializētu imūnšūnu veida mērķiem, kurus zinātnieki sauc par dabiskām slepkavas (NK) šūnām.
“Produkts, ko var pielietot universāli”
Kad pētnieki izpētīja veidus, kā bloķēt NK šūnas no uzbrukuma cilmes šūnām, viņi atklāja, ka cits šūnu virsmas proteīns - CD47 -, kas parasti tur citas imūnās šūnas, var arī kavēt NK.
Laboratorijas un in vivo darbs apstiprināja, ka CD47 bija atbilde uz NK šūnu atbaidīšanu. Šo panākumu mudināta, pētnieku grupa jaunās cilmes šūnas - ar diviem izslēgtiem un vienu uzlabotu gēnu - pārstādīja speciāli konstruētām pelēm, kurām bija cilvēka imūnsistēmas elementi, lai imitētu imūnreakciju cilvēkiem. Šīs transplantācijas bija veiksmīgas, un grauzēju ķermeņi neatstāja jaunās šūnas.
Visbeidzot, komanda devās vēl vienu soli tālāk, pievilinot jaunās pluripotentās cilmes šūnas, lai specializētos kā dažāda veida sirds šūnas. Vēlreiz viņi pārstādīja iegūtās šūnas pelēm ar cilvēkam līdzīgu imūnsistēmu.
Pētnieki ziņo, ka šie eksperimenti arī izdevās, jo jaunās sirds šūnas ilgu laiku izdzīvoja, un tās izveidojās vienkāršos asinsvados un sirds muskuļa audos.
Visi šie atklājumi, pēc komandas domām, liek domāt, ka ārsti varētu izmantot šādas cilmes šūnas, ārstējot cilvēkus.
"Mūsu tehnika atrisina cilmes šūnu un cilmes šūnu atvasinātu audu atgrūšanas problēmu un ir nozīmīgs progress cilmes šūnu terapijas jomā," uzsver Dr Deuse.
“Mūsu tehnika var nākt par labu plašākam cilvēku lokam, un ražošanas izmaksas ir daudz zemākas nekā jebkura individuāla pieeja. Šūnas mums jāražo tikai vienu reizi, un mums paliek produkts, ko var pielietot universāli. ”
Dr Tobias Deuse
