“Dabīgais insekticīds” iznīcina progresējošas prostatas vēža šūnas
Viena no progresējošā prostatas vēža pazīmēm ir kļūdains PTEN audzēja slāpētāja gēns. Tagad, pārbaudot savienojumus attiecībā uz to ietekmi uz šūnām, kurās trūkst PTEN, zinātnieki ir atklājuši, ka dabisks insekticīds, ko sauc par deguelīnu, var iznīcināt šādas šūnas, izjaucot to enerģijas piegādi.
Deguelīns pieder zāļu klasei, kas pazīstama kā mitohondriju inhibitori. Zāles bloķē mitohondriju darbību.
Mitohondriji ir niecīgi nodalījumi šūnu iekšienē, kas šūnā pārveido glikozi par adenozīna trifosfāta (ATP) molekulām, kas kalpo kā enerģijas vienības, lai veicinātu dažādu šūnu darbību.
Ņujorkas Cold Spring Harbor laboratorijas zinātnieki atklāja, ka, apstrādājot šūnas, kurās trūkst PTEN, ar dažiem mitohondriju inhibitoru veidiem šūnas izmantoja glikozi no savas vides, lai iegūtu ATP, un pēc tam transportēja to mitohondrijos, lai tās saglabātu.
Tas ir tā, it kā šūnas bez PTEN, skaidro pētījuma vadītājs Loids Trotmans, Cold Spring Harbor laboratorijas profesors, tiek mudināti "patērēt milzīgu daudzumu glikozes", lai palīdzētu viņu mitohondrijām izdzīvot. Viņi to dara līdz vietai, kur viņiem beidzas degviela un viņi mirst.
Pētnieki savu darbu - kas ietvēra prof. Trotmana grupas izstrādāto metastātiskā prostatas vēža ģenētiskā peles modeļa izmantošanu - rakstā, kas tagad publicēts žurnālā Šūnu pārskati.
Viņi liek domāt, ka viņu atklājumi liecina, ka pareizajā devā daži mitohondriju inhibitori, piemēram, deguelīns, un vēl viens, ko viņi identificēja kā rotenonu, var iznīcināt prostatas vēža šūnas, nekaitējot veselām šūnām.
Tomēr viņi arī atzīmē, ka laikam un apstākļiem ir jābūt tieši piemērotiem - piemēram, zāles nedarbotos, ja glikozes līmenis ir augsts.
"Cerība ir," paskaidro profesors Trotmans, "ka šo zāļu uzmanīga savlaicīga lietošana var radīt daudz labāku selektīvās nogalināšanas iespēju."
Prostatas vēzis un audzēju nomācoši līdzekļi
Pēc ādas vēža prostatas vēzis ir visizplatītākais vēzis vīriešiem Amerikas Savienotajās Valstīs, kur 2017. gadā aptuveni 161 360 cilvēki atklāja, ka viņiem ir šī slimība.
Lielākajā daļā gadījumu prostatas vēzis tiek diagnosticēts, pirms slimība ir sākusi izplatīties. Kamēr vēzis atrodas šajā lokalizētajā stāvoklī, to ir daudz vieglāk ārstēt, un 5 gadu izdzīvošanas rādītājs ir tuvu 100 procentiem.
Tomēr, tiklīdz vēzis ir kļuvis metastātisks - tas ir, tas ir izplatījies un izveidojis jaunus audzējus citās ķermeņa daļās, to ir daudz grūtāk ārstēt.
Vīriešiem, kuriem diagnosticēts metastātisks vai progresējošs prostatas vēzis, vidējais 5 gadu izdzīvošanas rādītājs ir 29 procenti.
Savā pētījumā autori atzīmē, ka "progresējoša prostatas vēža pazīme" ir tā, ka divi audzēja nomācošie gēni - PTEN un p53 - nedarbojas pareizi, jo tie ir mutēti.
Kad audzēja nomācošie gēni darbojas pareizi, tie "palēnina šūnu dalīšanos", atjauno šķelto DNS un izraisa ieprogrammētu šūnu nāvi.
Savukārt kļūdaini audzēja nomācošie gēni nespēj pildīt šīs funkcijas un rada kļūdainas šūnas, kas var nekontrolējami augt un izraisīt vēzi.
Deguelīns apturēja vēža progresēšanu
Prof. Trotmans un viņa kolēģi iesaka, ka no 3 miljoniem vīriešu ASV, kuriem ir prostatas vēzis, "aptuveni 100 000 ir vēzis ar [PTEN un p53] mutāciju."
Tas viņus “pamudināja” meklēt zāles, kas varētu īpaši iedarboties uz prostatas vēzi, kurā ir mutēts PTEN un p53.
Tomēr, tā kā “vairāki pētījumi” ir parādījuši, ka tikai p53 zudums neizraisa prostatas vēzi, viņi nolēma koncentrēties uz PTEN.
Pētnieki sāka pētījumu, veicot virkni eksperimentu, izmantojot šūnas ar un bez PTEN.
Viņi atklāja, ka deguelīns spēj iznīcināt abus šūnu veidus, bet deva, kas nepieciešama, lai iznīcinātu šūnas ar PTEN (parasto šūnu modeli), bija 500 reizes lielāka nekā deva, kas nepieciešama, lai iznīcinātu šūnas bez PTEN (vēža šūnu modelis).
Viņi arī atklāja, ka narkotikām bija daudz spēcīgāka ietekme uz šūnām bez PTEN, jo viņu mitohondriji ATP patērēja "tā vietā, lai to ražotu".
"Tas ir tieši pretējs," saka profesors Trotmans, "par to, ko mitohondrijiem vajadzētu darīt. Mitohondrijām ir paredzēts radīt ATP pārējai šūnai. ”
Visbeidzot, kad viņi pēc tam testēja deguelīnu savā “letālā” metastātiskā prostatas vēža peles modelī, pētnieki atklāja, ka tas apturēja vēža progresēšanu.
Zāles prasa zemu glikozes līmeni
Pētnieki norāda, ka viņu neaizsargātība, ko viņu atklātie faktori ir identificējuši PTEN deficīta šūnās, var pavērt ceļu "ļoti selektīvai neārstējama" prostatas vēža mērķēšanai, izmantojot mitohondriju inhibitorus.
Metformīns, plaši izrakstītais diabēta medikaments, ir arī mitohondriju inhibitors, un tas jau tiek pārbaudīts klīniskajos pētījumos kā pretvēža līdzeklis.
Autori atzīmē, ka prostatas vēža gadījumā ārstēšana ar metformīnu, šķiet, samazina slimības nāves gadījumus, bet ne biežumu.
"Tas liek domāt," viņi piebilst, "ka metformīns var būt primārais mērķis agresīvam [prostatas vēzim]", un šobrīd to mēģina noskaidrot. Viņi ierosina, lai viņu jaunie atklājumi “veicinātu šos centienus”.
Tomēr viņi atzīmē, ka viņu pētījums arī liek domāt, ka viens no nosacījumiem, kas nepieciešami, lai mitohondriju inhibitoriem būtu “maksimāla selektīvās nogalināšanas” spēja, ir “audzēja šūnu glikozes krājumu izsīkšana”.
Tas liecinātu par nepieciešamību pēc ārstēšanas scenārija, kas ir pretējs diabēta gadījumam, kurā metformīnu lieto tieši pēc ēdienreizes, kad glikozes līmenis asinīs ir augsts.
Autori secina:
"Tā vietā mūsu rezultāti liecina, ka lielāku selektivitāti varētu sasniegt, ja zāles tiek lietotas, ja glikozes līmenis asinīs ir zems."
