Kā mēs varam izgatavot labākas vēža zāles? Pētījums atklāj gaismu
Pētījumi publicēti Šūnu ķīmiskā bioloģija izmanto jaunu metodi, lai noskaidrotu, kā zāles saistās ar jaunu vēža mērķi.
Šūnu nogalināšana nav grūta. Vēža šūnu iznīcināšana, atstājot veselas šūnas neskartas, tomēr ir cits jautājums.
Medības pret pretvēža zālēm, kas īpaši slēdz fermentus, kas ļauj vēža šūnām izdzīvot, bet neizraisa postījumus veselos audos, turpinās.
Pētnieki no Upsalas universitātes un Karolinska institūta Stokholmā, gan Zviedrijā, gan kolēģi Oksfordas universitātē Apvienotajā Karalistē, iespējams, to ir izdarījuši, izstrādājot jaunu tehniku, kas parāda, kā zāles kavē jauno vēža mērķa dihidroorotāta dehidrogenāzi DHODH).
Maikls Landrehs, Ph.D. - pastāstīja docente Karolinska institūta Mikrobioloģijas, audzēja un šūnu bioloģijas katedrā. Medicīnas ziņas šodien par komandas pētījumu.
"Iespēju selektīvi nogalināt vēža šūnas, atstājot neskartus veselus audus, nesen atklāja Sonia Lain […] Karolinksa institūta laboratorija, kas neobjektīvā ekrānā […] identificēja DHODH inhibitorus plašai pretvēža aktivitātei," viņš teica.
Bet pētīt, kuras zāles efektīvi izslēdz ar membrānu saistītās olbaltumvielas, piemēram, DHODH, ir tehniski ļoti grūti. Komandai bija jāizstrādā jauna tehnika, lai pārvarētu šīs grūtības.
Ķīmija un datorsimulācija
DHODH ir ferments, kas atrodas šūnu spēkstaciju mitohondriju membrānās. Šeit tas ir iesaistīts jaunu DNS, ģenētiskā koda, bloku sintēzē. Šis process ir vitāli svarīgs šūnu dalīšanai, un ir pierādīts, ka tā izslēgšana efektīvi iznīcina krūts vēža šūnas.
Izmantojot ķīmisko paņēmienu, ko sauc par vietējo masu spektrometriju, pētnieku komanda ļāva noteikt, kuras molekulas saistās ar DHODH.
Zinātnieki bieži pārbauda jaunus zāļu savienojumus ar fermentiem pēc tam, kad tie ir izolēti no šūnām. Tomēr šūnu membrānas satur daudzveidīgu lipīdu vai tauku molekulu klāstu, tāpēc profesors Landrehs un viņa kolēģi pētīja DHODH kombinācijā ar mitohondriju lipīdiem.
Komandas atklājumi liecina, ka iespējamais vēža līdzeklis brekvinārs daudz spēcīgāk inhibē DHODH lipīdu klātbūtnē.
"Par pārsteigumu mēs redzējām, ka vienas zāles, šķiet, labāk saistās ar fermentu, kad klāt ir lipīdiem līdzīgas molekulas," saka prof. Landrehs.
Pēc tam Ēriks Marklunds, Ph.D. - no Upsalas universitātes Ķīmijas katedras - un viņa komanda izmantoja molekulārās dinamikas simulācijas, lai parādītu, kā notiek šī mijiedarbība starp DHODH, lipīdiem un brequinar.
Zāles atdarina dabisko substrātu
Koenzīms Q10 aktivizē DHODH. Marklunda analīze parādīja, kā Q10 saistās ar DHODH: lipīdi ir nepieciešami, lai stabilizētu abu partneru mijiedarbību.
“Mūsu simulācijas rāda, ka ferments izmanto dažus lipīdus kā enkurus membrānā. Saistoties ar šiem lipīdiem, neliela daļa fermenta salocās adapterī, kas ļauj fermentam dabisko substrātu pacelt no membrānas, ”skaidro Marklunds.
"Šķiet, ka zāles, tā kā tās saistās vienā un tajā pašā vietā, izmanto to pašu mehānismu," viņš piebilst.
Šajā rakstā viņš arī iesaka izstrādāt DHODH inhibitorus, lai īpaši izmantotu šo mijiedarbību starp fermentu un lipīdiem.
Komentējot pētījuma ietekmi, līdzautors profesors sers Deivids Leins no Karolinska institūta saka: "Pētījums palīdz izskaidrot, kāpēc dažas zāles atšķirīgi saistās ar izolētiem proteīniem un olbaltumvielām, kas atrodas šūnās."
"Izpētot vēža mērķa vietējās struktūras un mehānismus, var kļūt iespējams izmantot to atšķirīgākās iezīmes, lai izstrādātu jaunus, selektīvākus terapijas līdzekļus."
Prof. sers Deivids Leins
Kā komanda plāno izmantot šo atklājumu cīņā pret vēzi?
"Grupas mērķis ir izmantot DHODH specifisko membrānas saistīšanas spēju, lai labāk pielāgotu to inhibitorus, lai ļautu specifiskāk inhibēt fermentu vēža šūnās." Profesors Landreh teica MNT.
