EKSPERIMENTĀLĀS ZĀLES VAR ĀRSTĒT “NEIZDZERAMUS” VĒŽA VEIDUS

Daudzus vēža veidus ir grūti ārstēt, jo tiem ir kopīgs kļūdains šūnu signālu ceļš, uz kuru ir ļoti grūti orientēties. Vai viena jauna eksperimentālā narkotika, kas atrodas uz cilvēku izmēģinājumu robežas, varētu būt tik ļoti nepieciešamais sasniegums?

Jauns eksperimentāls medikaments varētu būt ievērojams sasniegums vēža ārstēšanā.

Šūnu signālu ceļu sauc par RAS / MAPK, un tas ietekmē daudzas šūnu funkcijas, tostarp augšanu, dalīšanos un nāvi. Apmēram pusei no visiem vēža gadījumiem - dažādos audos - ir šī ceļa defekti.

Tagad Kalifornijas Universitātes, Sanfrancisko (UCSF) un Revolution Medicines pētnieki Redvudsitijā, Kalifornijā, ir identificējuši jaunu pieeju RAS / MAPK ceļa mērķēšanai, ko sauc arī par MAPK / ERK ceļu.

Pētījumā, kas tagad ir publicēts žurnālā Dabas šūnu bioloģija, viņi apraksta, kā eksperimentālās zāles efektīvi “atrauj” ceļu no augšanas signāliem, kas nonāk šūnā.

Savienojums, ko viņi sauc par RMC-4550, ievērojami palēnina vēža progresēšanu laboratorijas aizkuņģa dziedzera, plaušu, ādas un resnās zarnas vēža šūnu līnijās, kā arī cilvēka plaušu audzējos, kas audzēti pelēm.

"RAS / MAPK," saka vecākais pētījuma autors Dr Trever G. Bivona, UCSF Health klīniskais onkologs, "ir viens no vissvarīgākajiem vēža signalizācijas ceļiem, taču līdz šim lielākā daļa mēģinājumu izstrādāt mērķtiecīgas zāles pret šo ceļu ir beigušies neveiksme. ”

Patiesībā zāļu meklēšana, kas vērsta uz šo ceļu, ir izrādījusies tik sarežģīta, ka daži zinātnieki to ir pielīdzinājuši vēža ārstēšanas “Svētā Grāla” meklējumiem, viņš atzīmē.

Vēža un šūnu signalizācija

Vēzis rodas, kad šūnas aug neparasti un veido masu, kas pazīstama kā audzējs. Audzējs var palikt tajā vietā, kur tas sākās, tas ir, palikt "in situ", vai arī tas var kļūt invazīvs un izaugt kaimiņu orgānos un audos.

Šūnas var arī atdalīties no primārā audzēja, migrēt caur asins un limfas traukiem un izveidot sekundārus audzējus citās ķermeņa daļās. Šo procesu sauc par metastāzi. Metastātisku audzēju šūnām ir primārā audzēja raksturīgās pazīmes.

Kad audzēji aug, tie traucē veselus audus un orgānus un galu galā apdraud viņu spēju uzturēt dzīvību.

Gēnu izmaiņas un faktori, kas ietekmē viņu uzvedību, virza sarežģīto vēža procesu. Daži pārveidojumi “kartē signālu ceļus”, kas ietekmē šūnu augšanu, dalīšanos, mobilitāti un likteni.

RAS / MAPK ir šāds ceļš, un tas sākas ar signālu “augšpus straumes”, kas ierodas ārpus šūnas. Kad saistītais šūnu virsmas proteīns vai receptors nosaka signālu, tas izraisīs iekšējo šūnu olbaltumvielu, ko sauc par RAS.

Pēc tam RAS aktivizē virkni molekulāro reakciju, kas izraisa citus proteīnus, ieskaitot RAF, MEK un MAPK.

Ceļš ir molekulāro notikumu kaskāde, kas kontrolē vairākus “pakārtotos” ģenētiskos procesus, kas veicina augšanu, ieslēdzot un izslēdzot gēnus.

Kamēr tas notiek, vēl viena olbaltumvielu grupa, ko sauc par audzēju nomācošajiem līdzekļiem, kontrolē ceļu, lai augšana netiktu izkontrolēta. NF1 ir šāds proteīns.

Mērķauditorijas atlase RAS / MAPK ceļam

Vēži, kas saistīti ar RAS / MAPK ceļu, rodas, kad viena vai vairāku iesaistīto olbaltumvielu varianti destabilizē molekulāro notikumu kaskādi un liek šūnām izaugt ārpus kontroles.

Šie varianti vai “onkogēnās izmaiņas”, atzīmē autori, “veicina plaša vēža spektra augšanu”.

Nav daudz panākumu tādu zāļu izstrādē, kas vērsti vai nu uz specifiskiem defektiem pašā RAS / MAPK ceļā, vai tā pakārtotajos rezultātos.

Daži iemesli tam ir fakts, ka defektus ir grūti novērst, lietojot narkotikas, un ka vēzis ātri kļūst izturīgs pret darbojošajām zālēm un drīz atrod alternatīvu ceļu pa ceļu.

Kādu laiku tika uzskatīts, ka RAS / MAPK vēža izraisīti defekti attiecas uz vienu vai vairākiem proteīniem, kas veicina pārāk lielu augšanu.

Tomēr Dr Bivona paskaidro, ka pavisam nesen pētnieki ir atklājuši, ka cēlonis var būt tas, ka vēža izraisītas mutācijas liek dažiem kaskādes proteīniem kļūt pārāk jutīgiem pret augšanas signāliem. Viņš to pielīdzina “skaļuma palielināšanai” visā ceļā.

Tātad, viņš un viņa kolēģi domāja, vai ceļa bloķēšana tā avotā varētu būt labāka stratēģija vēža augšanas apturēšanai. To viņu pētījums būtībā pierādīja.

Mērķauditorijas atlase SHP2 ‘atvieno’ ceļu

Strādājot ar Revolution Medicines, kas daļēji finansēja pētījumu un izstrādāja eksperimentālās zāles, UCSF komanda parādīja, ka viņi var apturēt vairāku vēža veidu augšanu, mērķējot uz fermentu, ko sauc par SHP2.

SHP2 ir “sastatņu molekula”, kurai ir galvenā loma RAS / MAK ceļa sākumā. Tas ļauj receptora proteīnam izraisīt RAS.

SHP2 bloķēšana efektīvi atdala ceļu no ārējiem izaugsmes signāliem.

Pētnieki pārbaudīja RMC-4550 ietekmi uz desmitiem vēža šūnu līniju ar dažādiem mutētiem proteīniem, kas, domājams, ir jutīgi pret ārējiem augšanas signāliem. Tās ietver 3. klases BRAF mutācijas, noteiktas KRAS mutācijas un mutācijas, kas noārda audzēja slāpētāju NF1.

Viņi atklāja, ka plaušu, resnās zarnas, aizkuņģa dziedzera un melanomas ādas vēža šūnas, kurām ir šīs mutācijas, reaģēja uz savienojumu. Tas palēnināja vēža augšanu šajās šūnās un dažos gadījumos pat iznīcināja šūnas.

Zāles apturēja vai samazināja audzēju pelēm

Visbeidzot, viņi pārbaudīja eksperimentālās zāles cilvēka plaušu vēža audzējos, kas bija izauguši pelēm. Viņi izmantoja piecus dažādus nesīkšūnu plaušu vēža peles modeļus.

Katram no plaušu vēža veidiem bija viena no mutācijām, ko komanda bija noteikusi iepriekšējos šūnu līnijas eksperimentos.

Rezultāti parādīja, ka savienojums vai nu apturēja audzēja augšanu, vai arī izraisīja audzēju saraušanos, un dzīvniekiem bija “minimālas blakusparādības”.

Šogad vēlāk ir plānots veikt izmēģinājumus ar cilvēkiem, lai pārbaudītu SHP2 inhibitora RMC-4630 efektivitāti un drošību.