Divkāršs uzbrukums ar divām esošajām zālēm iznīcina plaušu vēzi
Pārtraucot pētījumu, tiek secināts, ka divu esošo zāļu lietošana varētu veiksmīgi ārstēt noteiktus plaušu vēža veidus. Pētījums dziļi iedziļinās plaušu audzēju molekulārajā izdzīvošanas komplektā.
Plaušu vēzis tagad ir galvenais vēža izraisīto nāves gadījumu cēlonis Amerikas Savienotajās Valstīs, kas katru gadu izraisa gandrīz 160 000 nāves gadījumu.
Daudzus vada KRAS onkogēns. KRAS ir būtisks gēns, taču mutanta formā tas ir svarīgs solis daudzu vēža veidu veidošanā.
Vairāk nekā 30 gadus KRAS onkogēns ir bijis pētījumu uzmanības centrā. Zobu noņemšanas veida atrašana būtu izšķiroša vēža virknes ārstēšanā.
Kā daļu no šiem centieniem, nevis tieši vēršoties pret gēnu, daži zinātnieki ir koncentrējušies uz ceļiem, kas saistīti ar kļūdaino gēnu.
Viens interešu ceļš ir centrēts uz insulīnu un insulīnam līdzīgu augšanas faktoru-1 (IGF-1). Šis ceļš palīdz regulēt barības vielu uzņemšanu šūnā, nodrošinot to ar augšanai nepieciešamo enerģiju un izejvielām.
Ja audzēja šūnas degvielas padevi var pārtraukt, tā turpmākais gājiens var tikt apturēts. Tomēr nav skaidrs, vai KRAS onkogēni ir atkarīgi no šī konkrētā ceļa, un klīniskajos pētījumos rezultāti nav bijuši iepriecinoši.
Faktiski vienā pētījumā ar pelēm tika konstatēts, ka plaušu audzēji pēc ceļa nomākšanas faktiski kļuva agresīvāki.
Uzbrukumi ar KRAS saistītiem ceļiem
Bostonas Bērnu slimnīcas Masačūsetsā komanda izmantoja jaunu pieeju. Iepriekš minētajā pētījumā ar pelēm insulīna / IGF-1 signālceļš tika slēgts tikai daļēji. Jaunākajā pētījumā tomēr tika izmantota ģenētiskā tehnika, kas to pilnībā izslēdza.
Lai to izdarītu, zinātnieki sakrustoja divus ģenētiski modificētu peles celmus. Pirmais ir labi izmantots KRAS virzīta plaušu vēža modelis, bet otrs ir pele, ko izmanto diabēta pētīšanai un kurai trūkst insulīna / IGF-1 signālu.
Cukura diabēta peles modelī insulīna / IGF-1 ceļš tiek atbrīvots, izdzēšot divus gēnus: Irs1 un Irs2. Tie kodē “adaptera” olbaltumvielas, kas ir nepieciešami vienmērīgai insulīna / IGF-1 ceļa darbībai.
"Mūsu pētījumā tiek izmantots stabils veids, kā bloķēt insulīna / IGF-1 signalizāciju, un tiek risināts ilgstošs jautājums par KRAS mutantu plaušu vēzi. Izmantojot ģenētiku, rezultāti var būt pārliecinošāki. ”
Vecākā pētījuma autore Nada Kalaany, Ph.D., Hārvardas Medicīnas skolas docente Bostonā, MA
Izmantojot savu jauno modeli, zinātnieki parādīja, ka, nomācot divus adaptera proteīnus, tiek bloķēta insulīna / IGF-1 signalizācija un ievērojami nomākti plaušu audzēji:
"Gandrīz visi šī plaušu vēža modeļa dzīvnieki parasti mirst 15 nedēļu laikā pēc KRAS aktivācijas," saka Kalaany. "Bet tie, kas zaudēja gan Irs1, gan Irs2, bija pilnīgi labi - 10 līdz 15 nedēļu laikā mēs gandrīz neredzējām audzējus."
Šis atklājums ir svarīgs, jo zāles, kas bloķē insulīna / IGF-1 signalizāciju, jau tiek lietotas un ir brīvi pieejamas.
Rezultāti šonedēļ tiek publicēti Nacionālās Zinātņu akadēmijas raksti. Lai gan sākotnējie atklājumi ir cerīgi, pētnieki zināja, ka ir jāpaveic vairāk darba; vēzis ir sarežģīta, pastāvīgi morfējoša slimība ar šausminošu prasmi apiet medicīnisko iejaukšanos.
Outfoxing plaušu vēzis
Lai novērotu, vai vēža šūnas spēja pārvietoties pa šo jauno šķērsli, komanda ļāva dzīvniekiem dzīvot ilgāk, lai redzētu, kas notika tālāk.
Kā skaidro Kalanijs, “[pietiekami] apmēram 16 nedēļas mēs sākām redzēt dažus audzējus. Tad mēs vaicājām, kā šīs audzēja šūnas spēja pārvarēt Irs1 un Irs2 zudumu? "
Atbilde tika atrasta būtisko šūnu pamatelementu līmeņos: aminoskābes. Audzēja šūnas, kurām trūkst adaptera olbaltumvielu, nespēja pārvietot aminoskābes savās šūnās, neskatoties uz bagātīgo piegādi ārpus šūnas.
"Augšanas faktori, piemēram, IGF-1, stāsta šūnām, ka barības vielas atrodas apkārt," saka Kalaanijs, "tāpēc, kad jūs nomācat to signālu, audzēja šūnas neaizņem aminoskābes un domā, ka tās ir izsalkušas."
"Bet mēs atklājām, ka audzēja šūnas to var kompensēt un noārdīt savas olbaltumvielas, lai radītu aminoskābes."
Tātad KRAS vadītie audzēji izmeta līknes bumbu: viņi atkal bija izdomājuši risinājumu. Sadalot sevi - procesā, kas pazīstams kā autofagija, viņi var radīt izejvielu, kas nepieciešama plaukšanai.
Pētnieki tomēr bija soli priekšā.
Virzība vēzim pie pases
Zāles, kas kavē olbaltumvielu sadalīšanos, jau ir pieejamas. To skaitā ir hlorokvīns, kas šobrīd ir iesaistīts vairākos vēža zāļu izmēģinājumos, un bortezomibs, kas bloķē proteasomas (olbaltumvielu sagremošanas struktūras) un ko jau lieto mielomas ārstēšanai.
Kad abi uzbrukuma zari tika apvienoti, rezultāti bija vairāk nekā iepriecinoši. Viņi atklāja, ka audzēja šūnas, kurām trūkst Irs1 un Irs2, labi neaug, un, pievienojot inhibitorus, augšana gandrīz pilnībā apstājās.
Tagad būs nepieciešami papildu pētījumi, lai saprastu, kā šie divi zāļu veidi var mijiedarboties pacientam. Tomēr tas ir ievērojams izrāviens, un pētnieki ir priecīgi to pārnest uz nākamo fāzi.
"Mūsu darbs mēģina identificēt vielmaiņas atkarību un neaizsargātību audzējos," saka Kalaany. "Ja mēs identificējam līdzstrādniekus, mēs labprāt vēlētos veikt klīnisku pētījumu ar nesīkšūnu plaušu vēzi, apvienojot IGF-1 inhibitorus ar autofagijas inhibitoriem vai proteasomu inhibitoriem."
Pārbaudot līdz audzēja šūnu izdzīvošanas komplekta katrai daļai, pētnieki kādu dienu pārspēs vēzi.
