Vai matu analīze varētu diagnosticēt šizofrēniju?
Jauna pieeja šizofrēnijas bioloģiskās izcelsmes pārbaudei ir identificējusi sērūdeņraža pārmērīgu ražošanu smadzenēs kā faktoru.
Nesenie EMBO molekulārā medicīna Pētījums arī ierosina, ka ferments, kas palīdz sērūdeņradim smadzenēs un atstāj pēdas cilvēka matos, var kalpot kā presimptomātisks biomarķeris šizofrēnijas apakštipam.
Pētnieki ierosina, ka atklājumi varētu novest pie jaunas šizofrēnijas zāļu klases. Pašreizējā ārstēšana, kas vērsta uz smadzeņu dopamīna un serotonīna sistēmu, ne vienmēr ir efektīva un rada blakusparādības.
"Mērķauditorija sērūdeņraža metabolisma ceļā nodrošina jaunu terapeitisku pieeju," secināja autori, kuru pētījumā tika iesaistītas ģenētiski modificētas peles, pēcnāves cilvēka smadzeņu audi un cilvēki ar un bez šizofrēnijas.
Vecākais pētījuma autors Dr. Takeo Yoshikawa, kurš vada molekulārās psihiatrijas komandu RIKEN smadzeņu zinātnes centrā Japānā, atzīmē, ka zāļu uzņēmumi ir pārtraucuši izstrādāt jaunus šizofrēnijas ārstēšanas veidus.
"Jaunu zāļu izstrādei ir nepieciešama jauna paradigma," viņš atzīmē, piebilstot, ka "pašlaik aptuveni 30% pacientu ar šizofrēniju ir izturīgi pret dopamīna D2 receptoru antagonistu terapiju."
Meklējot uzticamāku marķieri
Īsumā, jaunajā pētījumā tiek pētīti šizofrēnijas uzvedības marķiera molekulārie pamati, ko sauc par prepulsu inhibīciju, lai identificētu uzticamāku, objektīvāku bioķīmisko marķieri.
Lielākā daļa cilvēku uz pēkšņu trokšņa sprādzienu reaģē ar izbrīnu. Tomēr, ja viņi tieši iepriekš dzird mazāku īsu sprādzienu - vai priekšlaicīgu impulsu, lielāks sprādziens viņus satrauc daudz mazāk. Tas ir tāpēc, ka prepulse kavē pārsteiguma reakciju.
Gadu desmitiem ilgi zinātnieki ir zinājuši, ka daudziem cilvēkiem ar šizofrēniju ir mazāka prepulsa inhibīcija; viņu pārsteidzošā reakcija uz pēkšņu skaļu troksni ir pārmērīga pat tad, ja ir priekšnoteikums.
Dr Yoshikawa un viņa kolēģi par izmeklēšanas sākumpunktu uzskatīja prepulse inhibīciju.
Lai meklētu olbaltumvielu ekspresijas modeļus, kas varētu atbilst šiem līmeņiem, viņi izmantoja peles celmus, kuriem ir atšķirīgs priekšlaicīgas inhibīcijas līmenis.
Šī meklēšana identificēja enzīmu Mpst. Pētnieki novēroja, kā pelēm ar zemu prepulse inhibīciju bija daudz augstāks Mpst smadzeņu līmenis nekā pelēm ar augstu prepulse inhibīciju.
Mpst, sērūdeņradis un matu folikulas
Zinot, ka viena no Mpst funkcijām ir palīdzēt radīt sērūdeņraža savienojumu, komanda pārbaudīja dzīvnieku smadzenes un atklāja, ka sērūdeņraža līmenis bija augstāks tiem, kuriem ir zema prepulse inhibīcija.
"Neviens nekad nav domājis par cēloņsakarību starp sērūdeņradi un šizofrēniju," komentē Dr Yoshikawa.
"Kad mēs to atklājām," viņš piebilst, "mums bija jāizdomā, kā tas notiek, un vai šie atklājumi ar pelēm atbilst cilvēkiem ar šizofrēniju."
Konstatējuši Mpst kā galveno aizdomās turamo, pētnieki devās meklēt jaunus pierādījumus. Viņi izstrādāja peles, kurām trūkst Mpst, un parādīja, ka tām ir augstāka prepulsa inhibīcija nekā parastajām pelēm.
Šis rezultāts nozīmēja, ka Mpst samazināšana varētu būt veids, kā atjaunot prepulsa inhibīciju.
Nākamajā pierādījumu vākšanas posmā komanda salīdzināja pēcnāves smadzeņu audus no cilvēkiem ar un bez šizofrēnijas.
Salīdzinājums parādīja spēcīgāku gēna ekspresiju, kas kodē Mpst smadzeņu audos tiem, kuriem ir šizofrēnija. Tāpat izrādījās, ka Mpst līmenis pirms nāves atbilda šizofrēnijas simptomu smagumam.
Citā testu kopā pētnieki pārbaudīja matu folikulus no 149 cilvēkiem ar šizofrēniju un 166 bez slimības. Viņi atrada augstāku olbaltumvielu līmeni, kas pārraksta informāciju no gēna, kas kodē Mpst folikulās no cilvēkiem ar šizofrēniju.
Šizofrēnijas epigenētiskā izcelsme
Šizofrēnijas attīstības iespējas ietver gēnu un vides mijiedarbību. Šīs mijiedarbības piemērs ir epigenētiskas izmaiņas, kurās ķīmiskie tagi uz DNS var mainīt gēnu ekspresiju, piemēram, to ieslēgšanu un izslēgšanu.
Testi ar pelēm un pēcnāves cilvēka smadzeņu audiem ir parādījuši, ka augstāks Mpst līmenis korelē ar DNS izmaiņām, kuru rezultātā pastāvīgi mainās gēnu ekspresija. Zinot to, komanda meklēja vides faktorus, kas varētu izraisīt pastāvīgu Mpst pieaugumu.
Tā kā sērūdeņradis var pasargāt no stresa izraisīta iekaisuma, komanda domāja, vai iekaisuma stress agrīnā smadzeņu attīstības laikā var veicināt šizofrēnijas cēloni.
"Mēs noskaidrojām, ka antioksidējošie marķieri - ieskaitot sērūdeņraža ražošanu -, kas smadzeņu attīstības laikā kompensē oksidatīvo stresu un neiroinflammāciju, bija saistīti ar Mpst līmeni šizofrēnijas cilvēku smadzenēs," atzīmē Dr. Yoshikawa.
Spekulējot ar to, ko tas nozīmē šizofrēnijas izcelsmei, viņš ierosina, ka pēc tam, kad epigenētiskas izmaiņas ieslēdz sērūdeņraža pārprodukciju, tas ilgst visu atlikušo cilvēka dzīvi. Viņš sauc šo šizofrēniju, ko izraisa “sulfīda stress”.
"Mūsu rezultāti nodrošina jaunu principu vai paradigmu zāļu izstrādē, un mēs šobrīd pārbaudām, vai sērūdeņraža sintēzes kavēšana var mazināt simptomus peles šizofrēnijas modeļos."
Dr Takeo Yoshikawa
