Vai esošās zāles varētu apturēt Parkinsona slimību?
Pētnieki ir atklājuši mehānismu, kā Parkinsona slimības gadījumā smadzenēs attīstās toksisko olbaltumvielu kopas. To var ārstēt ar zālēm, kas apstiprinātas citai slimībai.
Žurnālā publicētajā rakstā Neirons, zinātnieki apraksta, kā viņi atklāja, ka taukskābju vai lipīdu, ko sauc par glikozilceramīdu, palielināšana izraisa toksisku alfa-sinukleīna proteīnu kopu veidošanos dopamīnu ražojošās smadzeņu šūnās.
Komanda arī atklāja, ka ārstēšana ar jau apstiprinātu glikozilceramīda sintāzes inhibitoru - zālēm, kas samazina lipīdu ražošanu - samazināja toksisko olbaltumvielu kopas, kas ir Parkinsona slimības pazīme.
"Daži uzņēmumi," saka vecākais pētījuma autors Džozefs Mazzulli, Ziemeļrietumu Universitātes Feinbergas Medicīnas skolas neiroloģijas docents Čikāgā, IL, "ir izmantojuši sintāzes inhibitorus, lai samazinātu lipīdu sintēzi, un mēs izmantojām līdzīgu savienojumu pacienta radītie neironi mūsu pētījumā. ”
"Mēs varējām parādīt, ka tā samazina toksisko alfa-sinukleīna agregāciju tieši neironos, kas iegūti no Parkinsona slimniekiem," viņš piebilst.
Parkinsona slimība rodas no dopamīna šūnu nāves
Parkinsona slimība ir progresējošs stāvoklis, kas rodas no šūnu nāves smadzeņu reģionā, kas pazīstams kā substantia nigra. Šūnas ražo ķīmisko kurjeru, ko sauc par dopamīnu un kas ir svarīgs kustību regulēšanai.
Galvenie Parkinsona slimības simptomi ir trīce, kustību lēnums un stīvums, kā arī samazināts līdzsvars un koordinācija. Citi simptomi ir emocionālas izmaiņas, miega traucējumi, depresija, grūtības runāt, rīšanas un košļājamās problēmas un aizcietējums.
Parkinsona slimība pārsvarā notiek pēc 60 gadu vecuma, lai gan neliels skaits gadījumu tiek diagnosticēts tiem, kas jaunāki par 50 gadiem. Simptomiem pasliktinoties, kļūst grūtāk tikt galā ar ikdienas uzdevumiem un dzīvot patstāvīgi.
Ar Parkinsona slimību visā pasaulē dzīvo vairāk nekā 10 miljoni cilvēku, tostarp aptuveni viens miljons Amerikas Savienotajās Valstīs - kur katru gadu tiek diagnosticēti aptuveni 60 000 gadījumu - vien.
Lai gan pagaidām Parkinsona slimību nevar izārstēt, ir zāles un citas ārstēšanas metodes, kas daudziem pacientiem piedāvā simptomu mazināšanu.
GBA1 mutācijas un Parkinsona slimība
Pētījuma darbā prof. Mazzulli un komanda paskaidro, ka spēcīgs toksisko alfa-sinukleīna kopu attīstības riska faktors Parkinsona slimībā ir glikocerebrozidāzes (GBA1) gēna mutācijas.
Gēns ražo olbaltumvielu, kas ir svarīga pareizai lizosomu darbībai, kas ir šūnu iekšējie nodalījumi, kas noārda un attīra glikozilceramīdu un citus lipīdus.
Tiem, kuriem ir viena mutēta GBA1 kopija, glikozilceramīda līmenis ir augstāks nekā parasti, un viņiem ir lielāks Parkinsona slimības attīstības risks.
Ja ir divas mutētas gēna kopijas - pa vienam no katra vecāka, tas var izraisīt Gošē slimību, kas ir reti sastopams traucējums, kurā lizosomas neizdodas un organismā veidojas tauku savienojumi.
Tomēr, lai arī ir zināms, ka GBA1 mutācijas ir saistītas - iespējams, izjaucot glikozilceramīda klīrensu - ar toksisku alfa-sinukleīna kopu veidošanos, līdz jaunajam pētījumam tas nav skaidrs.
Mutēts GBA1 var nebūt vajadzīgs
Lai to izpētītu, zinātnieki pārbaudīja zāļu iedarbību, kas paaugstina glikozilceramīda līmeni dopamīnu ražojošos neironos, kas audzēti no pacienta izcelsmes cilmes šūnām. Šūnām nebija mutācijas ar GBA1 gēnu.
Viņi atklāja, ka pat bez mutācijas gēna neironos bija ievērojama toksisko alfa-sinukleīna kopu uzkrāšanās.
Prof. Mazzulli liek domāt, ka tas norāda, ka normāla alfa-sinukleīna pārvēršanās toksiskajā formā nebija obligāti atkarīga no “mutācijas GBA1 proteīna klātbūtnes, bet vēl svarīgāk no glikozilceramīda aktivitātes samazināšanās un uzkrāšanās”.
Sarežģīti alfa-sinukleīna un toksiskas kopas
Sīkāk izpētot alfa-sinukleīna pārveidošanos no parastās līdz toksiskai formai, komanda atklāja, ka toksiskā kopa pārvēršas ne tikai vienkāršā alfa-sinukleīna formā, kā tika domāts iepriekš.
Tā vietā glikozilceramīds tieši pārveidoja alfa-sinukleīna komplekso formu toksiskās kopās. "Mēs bijām pārsteigti, atklājot, ka toksiska agregācija notika, tieši pārveidojot lielo alfa-sinukleīna kompleksu," skaidro prof. Mazzulli.
"Mēs domājām," viņš turpina, "[ka] kompleksam vispirms vajadzētu izjaukt, pirms tiek veidoti toksiski agregāti, bet tas nav tas, ko norādīja mūsu dati."
Viņš saka, ka zāles, kas izstrādātas Gošē slimības ārstēšanai, varētu būt viens no veidiem, kā vērsties pret šo mehānismu.
Šie atklājumi piedāvā arī veidu, kā izmērīt zāļu efektivitāti izmēģinājumos. Kaut arī Parkinsona slimības mērķis ir samazināt alfa-sinukleīna kopas, toksisko olbaltumvielu līmeņa mērīšana dzīviem pacientiem nav vienkārša.
"Ir daudz vieglāk izmērīt to terapeitisko līdzekļu iedarbību, kas pacientiem maina glikozilceramīdu, jo lipīdu var tieši izmērīt no viegli pieejamiem šķidrumiem, piemēram, asinīm vai smadzeņu mugurkaula šķidruma."
Prof. Džozefs Mazzulli
