Vēzis: jauns savienojums veicina ķīmijterapiju, novērš izturību pret ārstēšanu
Pētnieki, iespējams, ir atraduši veidu, kā apturēt vēža šūnu aizsardzību pret ķīmijterapiju. Jaunā peles pētījumā, bloķējot DNS atjaunošanas ceļu, vēža šūnas neļāva izdzīvot vai kļūt izturīgas pret ārstēšanu.
Grehems Volkers, Amerikas Vēža biedrības bioloģijas pētījumu profesors Masačūsetsas Tehnoloģiju institūtā (MIT) Kembridžā, ir viens no vecākajiem jaunā raksta autoriem.
Iepriekšējos pētījumos profesors Volkers pētīja DNS atjaunošanas procesu, uz kuru vēža šūnas paļaujas, lai izvairītos no ķīmijterapijas bojājumiem. Šo procesu sauc par translesijas sintēzi (TLS).
Kā paskaidro pētnieki, veselīgas šūnas parasti var labot DNS, precīzi noņemot DNS bojājumus.
Tomēr, kad šūnas kļūst par vēzi, tās vairs nevar paļauties uz šo parasto remonta sistēmu. Tā vietā viņi izmanto TLS, kas ir mazāk precīza.
Konkrēti, TLS izmanto specializētas TLS DNS polimerāzes. Polimerāzes ir fermenti, kas var veidot DNS kopijas. Normālas DNS polimerāzes precīzi kopē DNS, bet TLS DNS polimerāzes bojāto DNS atkārto mazāk precīzi.
Kāpēc ķīmiskām zālēm ir nepieciešams pastiprinājums
Šis “nepilnīgais” DNS replikācijas process būtībā noved pie mutācijām, kas vēža šūnas padara izturīgas pret turpmāko DNS bojājošo ārstēšanu.
"Tā kā šīs TLS DNS polimerāzes tiešām ir pakļautas kļūdām, tās ir atbildīgas par gandrīz visām mutācijām, kuras izraisa tādas zāles kā cisplatīns," skaidro līdzpriekšsēdētāja pētījuma autors Maikls Hemans, MIT asociētais bioloģijas profesors.
Cisplatīna ir ķīmijterapijas zāles, kuras ārsti izraksta dažādu vēža formu ārstēšanai, ieskaitot “urīnpūšļa, galvas un kakla, plaušu, olnīcu un sēklinieku vēzi”.
Tas darbojas, traucējot DNS atjaunošanu, izraisot DNS bojājumus un galu galā izraisot vēža šūnu nāvi.
Tomēr vēža šūnas bieži ir izturīgas pret cisplatīnu. Zālēm ir arī daudzas blakusparādības, piemēram, "smagas nieru problēmas, alerģiskas reakcijas, imunitātes samazināšanās pret infekcijām, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, asiņošana un dzirdes zudums".
Tāpēc jaunajā pētījumā zinātnieki nolēma uzlabot šo zāļu spēku. "Ir ļoti labi pierādīts, ka, izmantojot šīs frontālās ķīmijterapijas, kuras mēs izmantojam, ja tās jūs neārstē, tās jūs pasliktina," saka Hemans.
"Mēs cenšamies panākt, lai terapija darbotos labāk, un mēs arī vēlamies padarīt audzēju atkārtoti jutīgu pret terapiju pēc atkārtotām devām," viņš piebilst.
Pei Džou, Bukeķīmijas profesors Duke universitātē Durhamā, NC, un Jiyong Hong, Duke University universitātes ķīmijas profesors, ir arī jaunā pētījuma vecākie autori, kas tagad parādās žurnālā Šūna.
1 zāle no 10 000 uzlabo cisplatīnu
Hemans, profesors Volkers un viņu kolēģi sāka, pievēršoties dažiem iepriekšējiem pētījumiem, kurus viņi veica gandrīz pirms desmit gadiem.
Tajā laikā viņi publicēja divus pētījumus, kas nojauca TLS esošos mehānismus. Viņi parādīja, ka, lai cisplatīns darbotos, TLS bija jāizjauc.
Konkrēti, viņi atklāja, ka TLS polimerāzes Rev1 ekspresijas samazināšana, izmantojot RNS traucējumus, padarīja narkotiku cisplatīnu daudz efektīvāku cīņā pret limfomu un plaušu vēzi peļu modeļos, novēršot atkārtotu audzēju izturību pret ārstēšanu.
Jaunajā pētījumā viņi pārbaudīja aptuveni 10 000 zāļu savienojumu, kas varētu izjaukt TLS procesu.
Viņi beidzot atrada zāles, kas cieši saistās ar Rev1 un neļauj tai mijiedarboties ar citām polimerāzēm un olbaltumvielām, kas nepieciešamas TLS rašanās gadījumā.
Pētnieki pārbaudīja šo savienojumu kombinācijā ar cisplatīnu dažāda veida cilvēka vēža šūnās un atklāja, ka šī kombinācija iznīcināja daudz vairāk vēža šūnu nekā tikai ķīmiskās zāles.
Arī vēža šūnas, kas izdzīvoja, retāk veidoja jaunas mutācijas, kas padarītu tās izturīgas pret ārstēšanu.
"Tā kā šis jaunais [TLS] inhibitors ir vērsts uz vēža šūnu mutagēno spēju pretoties terapijai," skaidro pētījuma līdzautors un MIT pēcdoktoranta pētnieks Nimrats Čaterjee, "tas potenciāli var risināt vēža recidīva jautājumu, kur vēzis turpina attīstīties no jauniem mutācijas un kopā rada lielu izaicinājumu vēža ārstēšanā. ”
Savienojums ‘palielina vēža šūnu iznīcināšanu’
Pēc tam zinātnieki pārbaudīja zāļu kombināciju melanomas peles modelī ar cilvēka vēža šūnām un redzēja, ka audzēji saruka daudz vairāk, kad zinātnieki tos ārstēja ar zāļu kombināciju, nevis tikai ar cisplatīnu.
"Šis savienojums palielināja šūnu nogalināšanu ar cisplatīnu un novērsa mutagēzi, kas bija tas, ko mēs gaidījām, bloķējot šo ceļu."
Prof. Greiems Volkers
Nākotnē pētnieki plāno pārbaudīt šīs kombinācijas ietekmes mehānismus. Viņu mērķis ir sākt to izmēģināt ar cilvēkiem.
"Tas ir nākotnes galvenais mērķis, lai noteiktu, kurā kontekstā šī kombinētā terapija darbosies īpaši labi," saka Hemans.
"Mēs ceram, ka mūsu izpratne par to, kā viņi strādā, un kad viņi strādā, sakritīs ar šo savienojumu klīnisko attīstību, tāpēc līdz to lietošanai mēs sapratīsim, kuriem [cilvēkiem] viņiem vajadzētu dot . ”
