ALS: Jauna metode novērš toksisko olbaltumvielu nogulsnēšanos šūnās
Lielākajai daļai cilvēku, kuriem attīstās retās neiroloģiskās slimības amiotrofiskā laterālā skleroze, ir viena kopīga iezīme: bojāto TDP-43 olbaltumvielu toksiska uzkrāšanās skartajās nervu šūnās.
Pēcmirstes pierādījumi liecina, ka 97 procentiem cilvēku ar amiotrofisko laterālo sklerozi (ALS) ir šie toksisko olbaltumvielu nogulumi.
Ir arī pierādījumi, ka bojāta TDP-43 sastopama 45 procentos frontotemporālās demences, 60 procentos Alcheimera slimības un 80 procentos hroniskas traumatiskas encefalopātijas gadījumu.
Tagad Pitsburgas universitātes Pensilvānijā zinātnieki ir izstrādājuši pieeju, kas varētu novērst toksisku TDP-43 nogulumu veidošanos.
Viņi atjaunoja apstākļus, kas novestu pie TDP-43 uzkrāšanās, kam seko šūnu nāve kultivētās cilvēka nervu šūnās.
Šajā brīdī viņi pamanīja, ka nogulsnes veidojas tikai tad, kad trūkst noteiktu molekulu, kuru mērķis ir TDP-43, proti, olbaltumvielu RNS saistošie partneri. Pievienojot molekulu, kas varētu atdarināt trūkstošo RNS saistošo partneru darbību, tomēr tika novērsta TDP-43 nogulumu veidošanās šūnās.
Pētījums, kas tagad ir iekļauts žurnālā Neirons, ir unikāls ar to, ka koncentrējas uz olbaltumvielām, nevis uz gēniem.
"Tā vietā," skaidro vecākais pētījuma autors Kristofers J. Donelijs, Ph.D., kurš ir neirobioloģijas docents, "mērķējot uz gēnu, kas izraisa slimību pacientu apakškopā, mēs mērķējam uz olbaltumvielām, kas gandrīz salīp visus."
"Tas vēl nekad nav izdarīts," viņš piebilst.
ALS atrodas uz “neirodeģeneratīvā spektra”
ALS, progresējošs stāvoklis, izraisa nervu šūnu vai neironu nāvi, kas kontrolē brīvprātīgo kustību. Nomirušās nervu šūnas ietver tās, kas ļauj cilvēkiem runāt, staigāt un košļāt.
Saskaņā ar Slimību kontroles un profilakses centra (CDC) datiem nepilnīgu ierakstu dēļ nav skaidrs, cik daudz cilvēku Amerikas Savienotajās Valstīs ir ALS.
Tomēr, ja pastāv ziņojumi, tie liecina, ka 2014. gadā ASV gandrīz 16 000 cilvēku bija ALS, un apmēram 5000 cilvēku gadā uzzina, ka viņiem ir šī slimība.
Pašlaik ALS nav iespējams izārstēt, un nav efektīvas ārstēšanas, kas palēninātu, apturētu vai mainītu stāvokļa progresu. ALS var attīstīties jebkurā vecumā, taču visbiežāk tā attīstās cilvēkiem vecumā no 55 līdz 75 gadiem, un vīriešiem ir nedaudz lielāka varbūtība to attīstīt nekā sievietēm.
Lielākā daļa cilvēku dzīvo 2–5 gadus pēc simptomu rašanās, lai gan ir gadījumi, kad cilvēki izdzīvo ilgāk. Piemēram, slavenais fiziķis un kosmologs Stīvens Hokings nomira 55 gadus pēc tam, kad uzzināja, ka viņš 1963. gadā ir izstrādājis ALS.
Pētījuma fona doktors Donelijs un kolēģi atzīmē, ka klīnisko, ģenētisko un neiropatoloģisko pazīmju būtiskas pārklāšanās dēļ zinātnieki ir ierosinājuši, ka ALS un frontotemporālā demence atrodas dažādos punktos vienā un tajā pašā “neirodeģeneratīvās slimības spektrā. . ”
Jauna pieeja pēta olbaltumvielas
Viņi nolēma gēnu vietā izpētīt olbaltumvielas, jo, kā skaidro Dr Donnelly, "lielākajai daļai pacientu ar neirodeģeneratīviem traucējumiem nav specifisku mutāciju". Laiks bija pienācis TDP-43 izmeklēšanai, jo, pateicoties jaunajai tehnoloģijai, bija iespējams novērot olbaltumvielu mijiedarbību šūnās. Iepriekš tas nebija iespējams.
Komanda izmantoja optogenētiku, kas ir jauna tehnoloģija, kurā zinātnieki var izmantot gaismas starus, lai virzītu molekulas šūnās uz noteiktu mijiedarbību.
Viņi trauciņā radīja ALS līdzīgus slimības apstākļus un pēc tam novēroja, kas notika, kad viņi nogrūda TDP-43 olbaltumvielas viens pret otru.
Zinātnieki vēroja, kā cilvēka nervu šūnas mirst pēc tam, kad TDP-43 olbaltumvielas salecās to iekšienē.
Turpmāka izpēte atklāja, ka olbaltumvielas veido toksiskas nogulsnes tikai tad, ja nav to RNS saistošo partneru.
Šķiet, ka RNS saistošie partneri aizsargā nervu šūnas, piesaistoties TDP-43 olbaltumvielām un novēršot to salipšanu.
Olbaltumvielām piesaistīti ‘ēsmas-oligonukleotīdi’
Iedvesmojoties no redzētā, pētnieki izstrādāja oligonukleotīdu molekulu, kas īpaši mērķē un piestiprinās TDP-43 kā RNS saistošs partneris.
Pieeja darbojās: Komanda redzēja, kā olbaltumvielas neveido nogulsnes ievadīto oligonukleotīdu klātbūtnē un ka šūnas turpina dzīvot. Dr Donnelly saka, ka viņi molekulas sauca par "ēsmas-oligonukleotīdiem".
Viņš un viņa komanda uzskata, ka līdzīgas pieejas, kurās tiek izmantotas "slimības traukā" un "ēsmas" molekulas, varētu darboties arī citos neirodeģeneratīvos traucējumos, kas saistīti ar kļūdainām olbaltumvielām.
Tie ietver Alcheimera slimību, kurā šūnas iekšpusē veidojas tau olbaltumvielu mudžekļi, un Parkinsona slimību, kurā šūnas ir aizsērējušas a-sinukleīna olbaltumvielu nogulsnes.
Tomēr vēl ir daudz jāstrādā, lai daudzsološos laboratorijas rezultātus pārveidotu par ārstēšanu, kas derēs cilvēkiem.
“Ja makšķerējat, jūs mēģināt izmantot ēsmu, lai noķertu zivis. Mūsu gadījumā mēs atstājam ēsmu papildu olbaltumvielām, lai tās nesaliptu kopā. ”
Kristofers J. Donelijs, Ph.D.
